정밀의료가 현대 의학의 패러다임으로 자리 잡으면서, 환자 개개인의 고유한 생물학적 특성에 기반한 맞춤형 치료의 중요성이 커지고 있다. 맞춤형 치료의 대상 선정에 있어서 동반진단 (Companion Diagnostics, CDx)이 핵심적인 역할을 담당하며 각종 논의에서 중요하게 다루어지고 있기에, 본 기고를 통해 그 의미와 국내외 적용 현황, 관련된 이슈, 문제점 및 해결방안을 논의해보고자 한다.

동반진단은 학술적 배경이 아닌 신약 허가 절차에서 유래한 제도상의 용어이며, 미국 식품의약국(FDA)은 동반진단을 "특정 약물 또는 생물학적 제제의 안전하고 효과적인 사용에 필수적인 정보를 제공하는 수단"으로 정의한다[1]. FDA의 정의에 따르면, 동반진단의 핵심 기능은 크게 세 가지로 분류된다: 1) 특정 치료제로부터 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 환자를 식별하고, 2) 치료로 인해 심각한 부작용 위험이 증가할 수 있는 환자를 식별하며, 3) 치료 반응을 모니터링하여 용량을 조절하는 것이다[1]. 이러한 정의는 유럽 EMA, 일본 PMDA, 호주 TGA 등 주요 규제기관에서도 대체로 유사하게 채택되어 있다[2,3].

실용적 관점에서 동반진단의 정의는 “특정 약제의 적응증을 결정하는 진단검사”로 생각할 수 있으며 현재까지는 대부분 종양학 분야에서 항암제 치료 대상 선정을 위해 사용되고 있다. 최초의 동반진단 사례로는 유방암 치료제 Herceptin(trastuzumab) 대상 선정을 위한 면역조직화학염색(IHC) 검사 HercepTest를 들 수 있다. 이는 약물과 동반진단 검사가 함께 설계되고 테스트된 최초의 사례로, HercepTest 를 통해 HER2 양성 환자를 선별하여 Herceptin은 임상시험에서 안전성과 유효성을 확립하였다. 이와 같이 신약과 함께 개발 및 허가가 진행되는 경우에 대해 Original CDx라는 용어가 사용되고 있으며, 기존의 동반진단 검사와의 동등성 시험을 통해서 허가 받는 방법에 대해 Follow-on CDx 또는 Equivalent CDx와 같은 용어가 사용되고 있다. 후자의 예시로 HercepTest와의 동등성 시험을 통해 허가된 다양한 IHC, FISH, CISH 기반의 검사법들을 들 수 있으며, 현재는 해당 검사법들 또한 Herceptin 적응증 판단에 활용될 수 있다.

표적 치료제를 포함한 신약개발이 가장 활발히 이루어지고 있는 미국에서 동반진단과 관련된 제도의 정비가 가장 선도적으로 이루어지고 있다. 미국에서는 2014년 발표한 FDA 가이드라인 [6]을 통해, 원칙적으로 동반진단 의료기기와 신규 치료제 간의 동시 개발 및 동반 승인 원칙을 명확하게 제시하였다. 이는 동반진단이라는 용어의 의미를 가장 잘 설명하는 원칙으로, 특정 검사 결과를 통해 적응증이 제한되는 치료제의 경우 치료제만 먼저 허가될 수 없고 반드시 동반진단 검사법에 대한 허가가 동시에 진행되어야 함을 의미한다. 또한 미국에서는 동반진단 의료기기 (IVD-CDx) 외에 Laboratory developed test (LDT) 검사에 대해서도 single-site assay CDx (SSA-CDx) 라는 개념을 도입하여 동반진단 허가를 시행하고 있다. 가장 대표적인 SSA-CDx로 Guardant Health와 Foundation Medicine 사의 ctDNA NGS 검사들을 들 수 있으며, Foundation Medicine 사의 제품군 (FoundationFocus® CDxBRCA Assay, FoundationOne® CDx, FoundationOne® Liquid CDx) 을 통해 전체 표적치료제의 약 73% 처방이 가능한 것으로 알려진 만큼, 양사는 Original CDx 외에 Follow-on CDx를 통해서도 다양한 약제에 대해 동반진단 허가를 획득한 것으로 보여진다.
유럽에서도 European Medicines Agency (EMA)에서 2022년 발표한 가이드라인에 따라 치료제와 동반진단의 동시허가를 필수 조건으로 제시하고 있으며, SSA-CDx 또한 동반진단 허가의 범위에 포함하고 있다. 일본 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) 에서는 2013년 세계최초로 동반진단 가이드라인을 발표하며 의약품과 동반진단 의료기기의 동시 개발 및 동시 허가 신청을 필수 요건으로 제시하였으며 2022년 업데이트된 가이드라인을 통해 SSA-CDx 또한 허가 범위에 포함하고 있다. 자국 내 환자들이 미국 소재의 검사실 기반의 CDx (SSA-CDx)를 받을 수 있도록 해당 검사의 해석 소프트웨어 등 일부분을 동반진단의료기기로 허가하고 국가 보장 보험 급여 승인도 우회 경로로 인정했다는 점이 확인되었다.
국내에서는 식약처에서 2015년 체외동반진단기기(In vitro Companion Diagnostics Devices) 허가·심사 가이드라인을 발표한 이후 지속적으로 가이드라인을 업데이트 해왔고, 2022년에는 동반진단의료기기(IVDCDx) 허가·심사 가이드라인(민원인 안내서)를 발간하며 심사 시 고려사항을 시나리오별로 제시했다. 하지만 홈페이지를 통해 현재까지 허가된 동반진단 의료기기의 목록을 손쉽게 확인할 수 있는 미국 등과 달리 [5] 국내에서는 동반진단 허가 현황을 한눈에 확인할 수 있는 자료는 제공되지 않고 있다. 일부 문헌 및 보도자료를 통해 부분적인 자료들을 확인할 수 있으며, 최근 발표된 문헌 [6]에 따르면 2012년 이후 동반진단 의료기기 허가 누적건수는 지속적으로 증가하는 양상이나, 연도별 신규 허가 건수는 매년 지속적인 증가세를 보이지 않았다는 것을 확인할 수 있다. 또한 신약개발이 활발히 이루어지는 미국에서와는 달리 국내에서 허가되는 동반진단은 대부분 자체 개발보다 수입허가를 통해 이루어지고 있다.

국내 동반진단 허가 현황과 미국 등 제도 정비를 선도하고 있는 국가와의 가장 큰 차이점은 1) 의약품과 동반진단 의료기기의 동시허가를 필수가 아닌 권고사항으로 규정하여 엄격하게 지켜지고 있지 않은 점, 2) SSA-CDx를 허가 대상으로 포함하지 않은 점을 들 수 있다. 이로 인해 일부 표적치료제가 수입 허가 과정에서 구체적 동반진단 의료기기에 대한 명시 없이 ‘잘 밸리데이션 된 검사실에서 검사되어야 한다’ 또는 ‘숙련도가 입증된 검사실에서 정확하게 실시되어야 한다’와 같은 기준으로 허가가 이루어진 바 있다. [6] 이와 같은 표적치료제에 대해 적절한 동반진단 검사가 시행되었는지에 대해서는 건강보험심사평가원 (심평원)에서 전문가들의 의견을 취합하여 급여 인정여부를 판단하고 있다. 반면, 식약처 허가 과정에서 동반진단 검사법이 명시된 치료제에 대해서는 명시된 동반진단 검사가 사용된 경우 Level II 수가를, 명시된 동반진단 검사는 아니지만 이에 준하는 검사로 선별된 경우 그보다 낮은 Level I 수가를 산정하고 있다.

동반진단 검사가 표적 치료제의 안전하고 효과적인 사용을 위해 필수적인 검사이며, 적절한 규제를 통해 관리되어야 한다는 점에서 반론의 여지가 있을 수 없다. 다만 특정 종류의 검사법이 아닌, 특정 업체의 제품 또는 검사법에 대해 이루어지는 의료기기 허가의 본질적 특성으로 인해 동반진단 제도가 선점 업체의 진입장벽 구축 수단으로 활용된다는 부정적 시각 또한 존재해 온 것이 사실이다. 가령 특별히 기술적으로 검출이 어렵지 않은 특정 missense 변이 검출을 적응증으로 하는 표적 치료제의 경우, 다양한 검사법을 통해 해당 변이 유무를 신뢰성 있게 판단하는 것이 어렵지 않음에도 불구하고 동반진단으로 먼저 허가된 특정 회사의 검사 결과를 통해서만 표적 치료제 처방을 인정받는 점을 들 수 있다. 타그리소 (Osimertinib)의 국내 식약처 허가 시에는 EGFR T790M 변이를 검출하는 방법으로 특정 동반진단 검사법이 명시되지 않았음에도 미국 FDA 허가된 동반진단 의료기기인 로슈 사의 COBAS EGFR Mutation V2 검사를 통해 T790M 변이 검출이 필요하다는 일부의 해석이 있었고, 이에 따라 NGS 등 다른 검사 결과를 바탕으로 타그리소가 처방된 경우 삭감 여부, COBAS EGFR Mutation V2 검사를 추가로 시행해야 되는지 여부가 논란이 되었던 적이 있다. Real-time PCR 검사법인 COBAS EGFR Mutation V2의 민감도/특이도가 NGS 검사보다 우월하지 않은 부분은 해당 검사의 제조사에서 제공되는 자료를 통해서도 확인할 수 있는 부분으로, 언급된 상황의 불합리함에 대해 꾸준히 제기된 임상 현장의 의견을 받아들여 현재는 각 기관의 LDT로 시행되는 NGS 검사 결과를 바탕으로 처방되는 표적치료제가 급여 인정되는 것은 물론, 해당 처방 내역이 공식적인 문헌으로 발표되고 있는 상황이다. [7]

이와 같이 특정 표적치료제 적응증 판단을 위해 성능이 비슷한 다양한 검사가 활용될 수 있고, NGS와 같이 한 가지 검사법으로 다양한 표적치료제 적응증 판단에 활용될 수 있는 상황에서 특정 치료제와 특정 동반진단 의료기기의 일대일 맵핑을 기반으로 하는, 지나치게 엄격한 동반진단 규제가 불러올 수 있는 비효율성에 대해 미국 FDA와 일본 PMDA에서도 인식하고 있는 것으로 보인다. FDA에서는 2020년 발표한 가이드라인을 통해 하나의 동반진단 의료기기를 하나의 약제가 아닌 특정 그룹의 약제에 대해 허가하는 broader labelling 개념을 소개하며 이를 적용하기 위해 고려되어야 할 점들을 제시하였다. 일본에서는 보다 적극적인 개념으로 약물 비의존 동반진단의료기기(Drug-Agnostic CDx) 가이드라인을 발표하였다. 이는 동일한 질병, 바이오마커, 검체 유형에 대해 여러 동반진단기기가 각각 다른 치료제와 함께 승인되었더라도, 검사 결과가 과학적으로 동등하다면 서로 교환해서 사용할 수 있다는 개념으로 검사 원리가 서로 다른 동반진단기기라도, 동등성 연구 등 과학적 근거가 있으면 결과를 상호 교환적으로 인정하도록 하는 제도이다.

동반진단 제도를 선도적으로 도입했던 국가들에서 유연성 확보를 위해 후향적인 제도 개선방안을 논의하고 있는 점은 국내에서 동시허가 원칙이 다소 느슨하게 적용될 수밖에 없었던 이유를 설명한다고 볼 수 있으며, NGS 검사가 보편화된 현 상황에서는 오히려 다행스러운 상황으로 생각할 수도 있다.

분자유전학적 표지자 탐색을 위해 NGS 검사가 점점 더 널리 활용되고 있으며 향후에도 그 비중이 증가할 것으로 예상된다. 현재 국내 NGS 검사는 대부분 각 기관의 LDT 형태로 시행되고 있으며, 염기서열분석 장비, 시약, 분석 소프트웨어 등 다양한 구성요소를 갖는 NGS 검사의 특성상 특정 한가지 요소에 대해 동반진단 의료기기로 규정하는 것은 불가능하다. 미국 등 해외에서와 같이 SSA-CDx의 형태로 LDT 자체에 대해 동반진단 허가를 고려할 수 있으나, 이는 미국에서도 기존의 Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 인증과 중복 규제의 논란이 존재하는 제도로, 국내 LDT에 적용을 논의할 경우 동일한 논란을 피할 수 없다. 특히 SSACDx를 획득한 미국 Foundation Medicine 사와 Guardant Health 사에서 운영 중인 NGS 검사도 결국 타기관 LDT와 다르지 않은 염기서열 분석장비, 시약, 생물정보학적 분석 파이프라인을 사용한다는 점을 고려하면, 해당 제도가 특정 회사에서 정당하지 않은 진입장벽 확보 수단으로 활용될 위험성을 배제할 수 없다.

미국의 동반진단 허가 사례 중 난소암 환자의 PARP inhibitor 사용 여부를 결정하는 Myriad 사의 MyChoice CDx HRD (homologous recombination) 검사는 NGS 기반 검사이기는 하나, 단순한 변이 프로파일링 결과가 아닌 특정 조건을 만족하는 복제수 변이 개수를 기반으로 자체적인 척도를 개발한 검사이다. 신약과 동시에 개발되어 대규모 임상 시험을 통해 약제 효율성을 예측하는 컷오프 값이 도출되었고, 특허로 등록되었다. 해당 약제의 반응성은 다른 검사로는 신뢰성 있게 예측하기 어려우며, 다른 예측 알고리즘이 개발된 경우 MyChoice HRD 검사와의 동등성 시험을 거쳐야만 난소암 환자의 PARP inhibitor 사용에 활용될 수 있다. 이와 같이 학술적, 기술적으로 동반진단 본연의 의미에 맞는 가치를 갖는 검사의 경우 동반진단 허가를 통해 일종의 독점권이 부여되는 것에 대해 누구도 이의를 제시하지 않을 것이다. 그러나 과학적으로 정확도, 신뢰도 측면에서 타 검사법에 대해 우월하다고 볼 수 없고, 다른 여러 가지 검사법이 대체제로 활용될 수 있는 검사법에 대해 동반진단 허가를 먼저 획득했다는 이유만으로 독점적 권리가 주어지는 경우 공정성의 훼손은 물론, 허가 검사로의 추가 검사를 위한 환자 치료 지연, 환자의 비용 부담 증가, 보험 재정의 부담으로 이어질 수 있는 점에 대해 충분히 고려되어야 한다.

이와 같은 배경에서 해외에 비해 다소 유연성 있게 적용되고 있는 국내 동반진단 제도 운영 현황을 무조건적으로 비판적으로 바라볼 필요는 없으며, 성급한 선진국 따라잡기를 추진하기에 앞서 미국, 일본에서 각각 추진되고 있는 broader labelling, drug-agnostic CDx 의 진행 방향에 대해서도 진행상황을 주시할 필요가 있다. 동반진단의 한 단면은 특정 검사법을 시판하는 업체에 일정 기간 독점권을 부여하는 것임을 염두에 두어야 하며, 허가 대상이 되는 검사가 그럴 만한 자격을 갖춘 검사인지에 대해 전문가 자문 의견을 구하는 과정이 충분히 선행되어야 할 것이다. 또한 이미 허가된 동반진단 검사의 동등성 시험에 대해서는 과도하게 높지 않은 기준을 적용하여, 과학적으로 대등한 성능을 갖춘 검사라면 어렵지 않게 환자 진료에 사용될 수 있는 길을 열어주어야 할 것이다. 국내 현황에 맞는 합리적인 운영을 통해 동반진단 허가 제도가 환자와 의료진, 산업계 모두에게 도움을 주는 제도가 되기를 희망한다.