미국 임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO)가 발표한 「암 환자 대상 생식세포 유전자 검사 패널 선택 기준(Selection of Germline Genetic Testing Panels in Patients With Cancer: ASCO Guideline)」은 혈액암을 제외한 성인 고형암 환자에서 생식세포 다중 유전자 패널(multigene panels) 검사 활용에 대한 포괄적인 임상 지침을 제시합니다. ASCO 전문가 패널은 기존의 여러 임상 가이드라인과 합의문, 그리고 생식세포 및 체세포 유전자 검사에 관한 연구들을 체계적으로 검토하여 이를 바탕으로 본 권고안을 마련하였습니다.

암 환자에서 생식세포 유전자 검사는 암의 유전적 원인을 규명하고, 환자 및 가족의 암 발생 위험을 예측하며, PARP 억제제 등 특정 표적 항암 요법의 적응증을 결정하는 데 필수적입니다. 다중 유전자 패널 검사는 단일 유전자 검사보다 효율적이며, 환자의 병력이나 가족력이 둘 이상의 유전자 변이를 시사할 때 특히 유용합니다. 일반적인 다중 유전자 패널에는 BRCA1/2, 린치 증후군 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) 등 암 상대 위험도가 높은 유전자와, ATM, CHEK2 등 중간 위험도를 가진 유전자가 포함됩니다.

본 가이드라인은 다음의 4가지 임상 질문에 대한 권고 사항을 제안하고 있습니다.

Q1.	생식세포 다중 유전자 패널 검사를 시행할 때 가족력 수집의 중요성 및 가족력에서 가장 중요한 요소는 무엇인가?
Q2.	생식세포 유전자 검사가 필요할 때, 언제, 어떤 방식으로 다중 유전자 패널 검사를 활용해야 하는가?
Q3.	특정 암 환자에서 생식세포 유전자 검사를 위해 일반적으로 권고되는 유전자는 무엇인가?
Q4.	종양 유전자 검사(예: 종양 유전체 프로파일링)를 받을 예정이거나 이미 받은 환자 중에서 어떤 환자들이 생식세포 유전자 검사를 받아야 하는가?

Q1. Family history collection

가족력 수집은 유전자 검사 결과와 무관하게 고위험 환자를 식별하고, 병원성 변이를 가진 사람에서 맞춤형 선별 및 예방 전략을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, ATM 또는 BRCA 병원성 변이가 있는 환자에게 췌장암 가족력이 있다면 췌장 선별 검사를 권고할 수 있으며, CHEK2 변이가 있는 여성에게 유방 자기공명영상(MRI) 선별 검사의 필요성을 결정할 수 있습니다. 모든 환자에서 1촌(형제, 자매, 부모, 자녀) 및 2촌(조부모, 이모, 삼촌, 손주, 조카, 이복형제) 친척의 암에 대한 병력과 과거력을 기록해야 합니다. 암 상세 정보는 확인된 각 암에 대한 원발암의 종류, 진단 시 연령, 다발성 암, 양측성 암 여부 등을 포함합니다. 추가적으로 유전성 암 유전자 검사를 받은 친척이 있는지, 그 결과는 어떠한지 확인하고 환자의 인종에 대한 정보도 수집합니다. 가능하다면 매년 가족력을 업데이트하는 것이 권장됩니다.

Q2. Germinal multigene panel testing

다중 유전자 패널 검사를 고려할 때, 환자의 병력 및 가족력과 연관성이 제한적이거나 불분명한 유전자를 포함하는 패널 검사를 시행하는 것에 대한 잠재적 이점과 불이익을 반드시 평가해야 합니다. 광범위한 패널은 임상적으로 중요한 고침투율 또는 중등도 침투율 유전자에서 예상치 못한 병원성 변이를 발견함으로써, 환자가 인지하지 못하는 가족력을 보완하는 역할을 할 수 있습니다. BRCA1/2 및 린치 증후군 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM)는 유병률이 높고 임상적 조치 가능성이 매우 높으므로, 생식세포 유전자 검사 시 암 종류와 관계없이 다중 유전자 패널에 포함되는 것이 합리적입니다. 그러나 환자의 병력 및 가족력과 무관한 유전자를 포함하는 광범위한 패널은 명확한 임상적 중요성이 없는 결과로 인하여 불필요한 환자 불안을 야기하고, 임상적 의의가 불분명한 변이(variants of uncertain significance, VUS)에 대한 오해석을 증가시켜 과잉 선별 검사 및 예방적 시술을 유발할 수 있습니다. 표 1은 환자의 병력에 근거하여 임상적으로 최소한으로 검사해야 할 유전자 목록을 제시하고 있습니다. 이 최소 목록을 넘어서는 광범위 패널의 사용은 반드시 잠재적 이익이 불이익보다 크다는 임상적 판단하에 신중하게 이루어져야 합니다.

Q3. Genes to be included in multigene panels

본 가이드라인은 평생 암 위험을 중등도 이상으로 증가시키는 유전자, 또는 생식세포 변이 발견 시 명확한 임상적 조치가 가능한 유전자를 중심으로 암 유형별 유전자 검사 권장 목록을 제시하고 있습니다. 더 강력하게 권장되는 유전자(more strongly recommended genes)는 해당 암에 대하여 상대적 위험이 매우 높거나(4배 이상), 위험은 낮더라도 예방적 수술 등의 조치 가능성이 매우 높은 유전자입니다. 이 유전자들은 해당 암 환자 또는 가족력이 있는 모든 환자에서 검사해야 합니다. 반면, 덜 강력하게 권장되는 유전자(less strongly recommended genes)는 중등도의 상대적 위험(4배 미만)을 갖거나 임상적 조치 가능성이 상대적으로 낮은 유전자들입니다. 이 유전자들은 의사와 환자의 결정에 따라 다중 유전자 패널 검사 포함 여부를 결정할 수 있습니다.

Q4. Germline testing in association with somatic genetic tumor testing

본 가이드라인은 체세포 종양 검사 결과를 바탕으로 생식세포 유전자 검사 시행 여부를 결정하는 접근 방식에 대한 권고안을 제시합니다. 본 가이드라인 발표 이전에 유럽종양학회 정밀의학 워킹그룹(European Society for Medical Oncology Precision Medicine Working Group, ESMO PMWG)에서 체세포 종양 검사 결과를 바탕으로 생식세포 유전자 검사를 진행할지 여부를 결정하는 네 가지 접근 방식(A. Permissive, B. Intermediate-permissive, C. Intermediate-conservative; D. Conservative approaches)을 발표한 바 있습니다. ASCO는 이 지침을 바탕으로 하여 A와 B를 혼합한 하이브리드 접근 방식을 채택했습니다. 종양 유전자 검사에서 표 2에 명시된 유전자에서 병원성 변이가 확인되면, 환자의 기존 생식세포 유전자 검사 기준 충족 여부와 관계없이 생식세포 유전자 검사를 시행하도록 권고합니다. 단, 일부 유전자(APC, PTEN, RB1, TP53)는 연령 제한이 적용되어 30세 미만의 환자에서만 검사를 권장합니다. 아울러, 좀 더 보수적인 접근을 원하는 경우 선택 가능한 추가 기준과 관련 종양 유형을 표 2와 표 3을 통해 제시하였습니다.

변이 대립 유전자 빈도(variant allele frequency, VAF) 자체만으로는 생식세포 유래 변이 여부를 확정하거나 배제하기에 충분하지 않습니다. 일반적으로 종양 유전자 검사에서 확인된 변이의 VAF가 30% 미만일 경우 생식세포 유래일 가능성은 낮다고 보지만, 반드시 종양의 순도나 검사의 기술적 요인 등을 종합적으로 고려해야 합니다. 창시자 돌연변이(founder mutations)는 대다수가 생식세포 유래이므로, 환자의 인종 또는 종양 종류와 관계없이 반드시 생식세포 유전자 검사로 확인해야 합니다. 또한 이전 연구들에서 종양 유전자 검사가 생식세포 병원성 변이를 약 8-10% 놓치는 것으로 보고되었기 때문에, 종양 유전자 검사만으로는 생식세포 변이를 완전히 배제할 수 없습니다. 따라서 병력 및 가족력 기준에 따라 생식세포 검사 대상인 환자는 종양 유전자 검사 결과가 음성이거나 불확실하더라도 반드시 생식세포 유전자 검사를 받을 것을 권고합니다.

암 환자에서 생식세포 유전자 검사의 필요성이 증대되고 있으나, 여전히 검사가 필요한 환자에게 충분하게 시행되지 못하는 실정입니다. 이 ASCO 가이드라인은 유전성 암 증후군의 효율적인 진단 및 관리 전략 확립에 기여할 것으로 기대됩니다.