1) Trisomy 21 (T21) 총 35개의 논문을 대상으로 분석하였으며, 각 연구에서 도출된 결과에 따라 메타 분석의 포함 여부를 결정하였습니다. 17개의 연구를 바탕으로 메타 분석한 결과 특이도는 99.89%-100%였습니다. 14개 연구를 바탕으로 도출된 음성예측도(negative predictive value, NPV)는 100%으며, 위양성율(false positive rate, FPR)은 0.04%였습니다. 진단오즈비(diagnostic odds ratio, DOR)에 대한 메타 분석 결과는 108,000(95% CI 44,000-265,000)이었으며, 이는 NIPS에서 T21 의심소견을 보인 수진자의 태아가 실제 양성일 가능성이 NIPS에서 T21이 음성을 보인 수진자에 비해 100,000배 이상 높다는 의미입니다. 일반위험군 산모에서 NIPS의 T21에 대한 전반적인 정확도는 99.94%로 높았습니다. 민감도는 나라와 대상 인구집단의 수 등에 따라 다소 상이하였으나, 일반위험도와 다양한 위험도가 섞인 집단에서 전반적으로 높은 편이었습니다.

2) Trisomy 18 (T18) 총 21개 논문을 대상으로 분석을 시행하였으며, 하위 집단에 따라 상이한 결과를 보였습니다. 민감도는 나라와 출판 년도에 따라 상당한 차이를 보였으나 임상적으로 유의미한 수준은 아니었습니다. 전반적인 민감도는 98.83%, 특이도는 99.93%로 높았으며 NPV와 정확도 또한 각각 100%, 99.91%로 높은 소견이었습니다. 하지만 PPV는 T21에 대한 NIPS의 PPV에 비해 확연히 낮은 결과를 보였습니다.

3) Trisomy 13 (T13) 총 19개 연구를 대상으로 메타 분석을 시행하였으며, 민감도, 특이도, 정확도, DOR은 높은 것으로 확인되었습니다. FPR 또한 0.04로 낮은 결과를 보였다. 하지만 PPV는 37.23%로 T18과 T21보다는 확연히 낮은 소견이었습니다.

4) 다태아(twin)임신에서 NIPS의 성능 총 11개의 논문을 대상으로 메타 분석을 시행하였습니다. 일반위험도의 다태아임신에서 NIPS의 진단적 성능은 T21, T18, T13에 대해서 전반적으로 뛰어났습니다. 해당 연구의 메타 분석에 포함되지않은 4개의 추가 연구에서 다양한 위험도를 보이는 3053명 중 11건의 twin과 1건의 triplet에서 NIPS 양성이 보고되어 2.7%의 빈도로 나타났습니다. 확진 검사 결과 1건의 twin에서 위양성으로 보고되었으며, 일란성 혹은 이란성에 관계없이 T21, T18, T13 확진검사에서는 위양성이 보고되지 않았습니다. 전반적으로 다태아임신에서 NIPS의 성능은 단태아 임신 시 T21, T18, T13의 검출 성능과 견줄만한 수준이었습니다. 다른 염색체의 이수성이나 미세 결실은 드물게 보고되었고 확진 여부를 확인할 수 없어 이에 대한 성능은 확인할 수 없었습니다. 또한 triplet 혹은 그 이상의 다태아 임신에 관한 논문은 아주 드물었습니다.

5) 성염색체 이수성(Sex chromosomal aneuploidy, SCAs) 총 33개 논문에서 SCA 관련 자료를 보고하였으며 이 중 28개를 메타 분석에 포함하였습니다. 그 결과, NIPS의 SCA에 대한 민감도, 특이도, NPV, 정확도는 높은 편이었으나 PPV는 50% 미만으로 확연히 낮은 소견을 보였습니다. 각 SCAs를 따로 고려했을 때 민감도, 특이도, 정확도, NPV, DOR는 유사하게 높은 소견이었으나 PPV는 30% (45,X)부터 74% (47,XXY; 47,XYY)까지 다양한 분포를 보였습니다. DiNonno과 동료들의 연구에서 1만건 이상의 NIPS를 분석한 결과, 35세 미만에서 45,X의 PPV는 92.5% (95% CI = 87.5-94.9%), 35세 이상에서 88.5% (95% CI = 80.1-93.6%)로 보고하였습니다.

6) 드문 상염색체 이수성 (rare autosomal trisomies, RATs) 총 18개 연구에서 RATs를 확인한 결과를 보고였으나, 양성 결과를 보고한 문헌에서도 확진 검사가 시행되지 않거나 추적 관찰 결과를 확인하지 않았기에 정확한 성능을 파악하기에는 어려움이 있습니다.

7) 복제수변이 (copy number variants, CNVs) 총 17개 연구에서 미세결실이나 미세중복과 같은 CNV를 NIPS로 확인한 결과를 보고하였습니다. 각 연구에 포함된 대상자수는 상대적으로 적으며 민감도 또한 아주 다양했습니다. Tekesin과 동료들은 7건에서 DiGeorge syndrome (22q11.2 deletion) 양성 소견을 보고하였으나 확진 검사는 진행하지 않았습니다. Yin과 동료들은 양수검사로 12건의 NIPS 양성 증례 중 10건에서 실제 양성임을 확인했다고 보고한 반면, Zheng과 동료들은 3건의 CNV 양성 증례 모두 확진에서 음성이었다고 보고하였습니다. 전반적으로 보고된 CNV의 민감도는 69.44%에서 80.56% 였습니다. 일반적으로 CNV의 크기가 클수록 민감도가 높아지는데, 5Mb 이상의 경우 민감도는 90% 이상이었으며, 반면 5Mb보다 작은 경우는 68.42%로 나타났습니다. Ye와 동료들은 2Mb 이상의 CNV 민감도는 81.58%인 반면 2Mb이하인 경우는 21.43%로 보고한 바 있습니다. 질환에 따른 PPV는 Liang과 동료들에 따르면, 전체 32명 중 DeGeorge syndrome에서 93%, Prader-Willi/Angelman syndrome에서 75%, cri-du-chat syndrome에서 50%로 보고되었습니다. 한 대규모 연구에서는 (N=80,449) 초음파에 이상 소견이 없는 42,000명 이상에서 PPV는 22q11.2 deletion에서 18.5%, 1p36 deletion에서 50%, cri-du-chat syndrome에서 50%, Prader-Willi syndrome에서 0%, Angelman syndrome에서 10%로 보고한 바 있습니다. 초음파에서 이상이 있는 경우 PPV는 확연히 높아서 22q11.2, 1p36 deletion, cri-du-chat syndrome에서 100%로 보고 하였습니다.

8) 확진 진단검사의 활용 정도 총 10개 연구에서 NIPS 시행 후 확진 목적의 진단 검사를 활용하는 내용을 확인할 수 있었습니다. 염색체 7번의 이수성 선별은 31,250 환자를 대상으로 시행되었고 이 중 35명이 고위험군으로 분류되었습니다. 이 중 25명 (71%)가 확진 진단검사를 선택하였습니다. 반면 일반적인 선별검사를 시행한 2998명 중에서 278명이 고위험군으로 분류되었고 이중 98.5%가 확진 진단검사를 받았으며 오직 4명만이 받지 않았습니다. 다른 연구에서도 NIPS를 시행 후 양수천자를 하는 비율이 55% 감소하였다고 보고했습니다. 전반적으로 NIPS 시행 후 확진 진단검사 시행 빈도는 31%부터 79%까지 감소하는 경향이었습니다.

전세계적으로 cfDNA를 이용한 NIPS는 단태아나 다태아를 임산한 산모에서 T21, T18, T13를 확인하는데 높은 정확도와 낮은 위양성율을 보이는 가장 효과적인 선별검사입니다. 비록 성염색체 이수성이나 다른 상염색체 이수성, 복제수 변이를 검출하는 데 있어서는 다소 부정확하지만, 현 시점에서 이 모든 변이들을 한 번에 확인할 수 있는 진단검사는 NIPS가 유일합니다. NIPS 분석 과정에서 산모의 부수적 이상이 발견되는 경우는 드물지만 이 경우 산전 상담에 어려움이 발생할 수 있습니다. NIPS의 정확성에도 불구하고 cfDNA를 이용하는 선별검사이므로, 양성결과가 나올 경우 여전히 확진을 위한 진단검사가 필요합니다.

Table 1. Performance of NIPS in a general-risk population for trisomy 21, trisomy 18, and trisomy 13 calculated in randomeffects meta-analyses

Table 2. Diagnostic performance statistics of NIPS in twin gestations