최근 발표된 2 건의 대규모 전향적 연구에서, 구조적 이상 소견이 있는 정상핵형의 태아에서 수행된 ES의 결과가 보고되었습니다. Petrovski와 동료들은 태아 구조적 기형이 있는 234건의 코호트에서 trio ES를 수행했고, 결과적으로 전체 태아의 10 %에서, 하나 이상의 기형이 있는 태아에서는 19%에서 진단적 변이를 확인했습니다. 변이의 검출률은 표현형의 중증도에 비례했으며, 단일 기형이있는 태아의 경우 6 %, 2 개 이상의 기형이있는 태아의 경우 35 % 범위였습니다. Lord 와 동료들의 또 다른 연구에서는 610 케이스에서 trio ES를 수행했습니다. 발달과정에 중요한 유전자를 집중적으로 분석하여 전체 태아의 8.5 %와 하나 이상의 기형이 있는 태아의 15.4 %에서 진단적 변이를 확인했습니다. 두 연구 모두, 정상 핵형 및 정상 CMA소견이나 구조적 이상이 있는 태아에서 ES의 수행이 진단 수율을 약 8-10 % 증가시키고 검출률은 태아 기형의 수와 강한 상관 관계가 있음을 보여줍니다.

GS는 유전체의 단백질 코딩(coding) 및 비코딩(non-coding) 영역을 모두 분석하지만 특정 영역에서는 서열분석 및 분석의 어려움으로 인해 완전한 유전체 서열을 얻기는 어렵습니다. GS는 분석 범위가 넓은 만큼 더 많은 정보를 제공 할 수 있지만, 그만큼 많은 데이터 분석이 필요하며 현재로서는 일반적으로 임상 영역에서 사용되고 있지는 않습니다. 반면, ES는 전체 게놈의 약 1-2 %를 구성하는 단백질 코딩 영역(20,000 개 이상의 유전자)만 분석합니다. ES는 알려진 질병 유발 유전자들만을 대상으로 하거나 (clinical exome sequencing, clinical ES) 또는 임상적인 중요성이 알려지지 않은 유전자들까지 포함하여, 오직 단백질 코딩 영역만을 분석하는 방법으로, 현재 구조적 이상이 발견된 태아를 평가하기 위한 적절한 선택이 될 수 있습니다.

검사 전 고려사항 태아 기형으로 특정질환의 의심되는 경우, 단일 유전자 검사 또는 표적 유전자 패널이 1 차 검사로 고려되어야 합니다. 그러나 일반적인 산전검사들에서 진단되지 않는 경우, ES를 옵션으로 고려할 수 있습니다. 검사와 관련하여 임상의의 선택을 돕기 위해 검사 플랫폼의 방법과 한계에 대해 투명해야 합니다. ES는 표현형을 기반으로 판독이 이루어지므로, 의뢰의는 적절한 임상 정보를 검사실에 제공해야합니다. Trio 분석은 non-trio 분석에 비해 더 높은 진단 수율을 보여왔으므로, 발단자(proband)와 두 생물학적 부모로 구성된 Trio 분석은 singleton (태아만) 또는 duo (태아 및 한 부모) 분석보다 선호됩니다. Trio 분석으로 de novo 변이 확인, biallelic 변이의 위상(phase) 결정, 동형접합 변이 검출 시 부모의 보인자 상태 확인이 가능합니다. 양쪽 친부모로부터 검체를 받을 수 없는 경우, 가능한 부모에서만이라도 변이에 대한 분리분석(segregation analysis) 또는 다른 밀접하게 관련된 가족 구성원의 검사를 고려해야합니다. 검사 전 상담은 모든 가족 구성원에 대해 가능한 변이 유형을 검토합니다. 검사 전 상담과 사전 동의 절차에는 이차적 발견(secondary findings) 및 부수적 발견(incidental findings) 보고를 동의거부(opt-out)하는 옵션, 비질환 유전자의 변이 보고에 대한 선택 옵션도 포함되어야 합니다. 또한, 기술적 한계로 음성 결과가 나올 수 있는 경우에 대해서도 검토해야 합니다. 빠른 TAT가 소아 및 신생아에서 유전 진단을 위해 중요하다는 것이 증명되어왔으므로, 선택(reproductive choice)의 가능성을 최대화하기 위해 소요시간(turnaround time, TAT)이 짧아야 합니다. 산전 ES를 하는 검사실은 이 시간에 민감한 검사에 대해 TAT를 명확히 해야 합니다. 태아와 친부모에 대한 유전 검사는 잘못된 또는 공개되지 않은 친자 관계를 드러낼 수 있으므로, 보고할 변이 유형과 어떤 상황에서 보고할 것인지, 임상의에게 알리는 방법 등에 관한 정책 및 검토가 있어야 합니다. 다른 산전검사와 마찬가지로, 결과의 판독에 방해가 되지 않도록 모체세포오염(maternal cell contamination)을 방지해야 합니다.

보고 시 고려사항 태아의 표현형 확인이 제한적임을 감안할 때, 태아기 ES 분석은 초음파 결과와 관련된 유전자의 변이만 보고하는 것으로 제한할 수 있습니다. 산전 ES를 제공하는 검사실은 태아 표현형과 일치하는 알려진 질병 유전자에서 pathogenic 및 likely pathogenic변이를 보고하는 것이 권장됩니다. 검사실은 태아 표현형에 맞는 유전자에서 VUS의 보고를 고려해야 하며, 특히 상염색체 열성 유전에서 pathogenic 또는 likely pathogenic 변이와 VUS 변이가 trans로 발견되는 경우 보고할 것을 고려해야 합니다. 불확실한 의미의 유전자(genes of uncertain significance)에서 확인된 모든 변이는 ACMG 변이분류와 상관없이 VUS보다 높지 않게 분류되어야 합니다. 검사실은 산전 ES 분석 및 보고가 알려진 질병 유전자로만 제한되는지 또는 불확실한 의미의 유전자를 포함 할 수 있는지에 대한 명확한 정책을 가져야하며 이 정보는 검사 대상자에게 전달되어야 합니다.
부수적 발견 (incidental findings) 부수적 발견에는 ACMG 이차적 발견 목록에 포함되지 않고, 일차적 검사 목적과 관련이 없는 유전자의 변이를 의미합니다. 태아에 대한 부수적 발견에는 초음파 이상으로 나타나지 않을 수 있는 신경 발달 장애, 지적 장애 또는 대사와 관련된 유전자의 임상적으로 의미있는 변이가 있을 수 있습니다. 태아 표현형과 관련이 없지만 중증의 소아 발병 질환을 유발하는 것으로 알려진 고침투성(high penetrance) pathogenic변이는 보고하는 것이 좋습니다. ACMG 변이 분류에 관계없이, 태아 또는 소아에서의 알려진 표현형이 없는 변이 또는 태아 표현형과 관련이 없는 상염색체 열성 및 X-연관질환에 대한 보인자(여성 태아)는 보고하지 않는 것이 좋습니다. 부모 검사에서 부수적 발견(parental incidental findings)은 태아 표현형과 관련이 없는 유전적 상태 또는 신경학적, 신경근육, 심혈관 또는 유전성 암 증후군을 비롯한 후기 발병(late onset)한다고 알려진 유전자의 변이에 대한 보인자 상태의 확인이 포함될 수 있습니다. 검사실은 부모 검사에서 부수적 발견에 보고와 상염색체 열성 및 X-연관 상태에 대한 보인자 상태에 대한 정책을 수립해야 합니다. 부수적 발견에 대한 부모 상태를 보고해야 하는 경우 pathogenic 및 likely pathogenic 변이로 제한하는 것이 좋습니다.
ACMG 이차적 발견(ACMG secondary findings) 이차적 발견에는 ACMG가 결과 보고를 권장하는 유전자 목록의 변이가 포함됩니다. 검사실은 이차적 발견 유전자의 보고가 태아에서 확인된 변이로 제한되는지 아니면 양쪽 부모에서 확인된 변이를 포함할지(태아 유전 상태와 관계없이)에 대한 정책이 있어야 합니다. 참고로 검사실의 변이 호출, 필터링 및 분석 과정에서 부모 변이를 태아에 있는 변이로만 제한하도록 설정할 수 있습니다.
검사 후 고려사항 검사 결과에 관계없이 검사 후 상담을 권장합니다. 산전 ES 결과가 음성이라고해서 유전적 원인을 배제하지 않으며, 그 결과가 정상적인 결과에 대한 확신으로 사용되어서는 안된다는 점을 강조해야 합니다. 상담에는 차후 보고된 변이 분류의 변경(up or down grade)가능성에 대한 논의도 포함되어야 합니다. 새로운 유전자-질병 연관성의 발견, 출생 후 환아에서 새로운 표현형 발생, 향후 임신 계획 또는 초기 검사 이후 상당한 시간이 경과한 경우(검사실의 재량에 따라 또는 적어도 12 개월 후) 재분석을 고려해 볼 수 있습니다. 검사실은 위험이 있는 가족 구성원에 대한 표적 검사에 대한 정책이 있어야 합니다. 태아에서 pathogenic 또는 likely pathogenic 변이가 확인되면, 가족 구성원 및 향후 임신을 위한 보인자 검사가 가능합니다.
맺음말 구조적 이상이 있는 태아에서 일반적인 산전 검사로 진단이 되지 않는 경우, ES는 적절한 선택이 될 수 있습니다. 태아기 ES의 데이터를 통해 잘 알려진 유전질환이지만 산전 표현형에 대한 정보가 없는 경우 또는 산전 치사율이 높은 질환이나 희귀 질환의 표현형 스펙트럼 등에 대한 의학적 정보의 확장도 가능할 것입니다.