먼저 이 약은 small interfering RNA (siRNA)로, SMA (spinal muscular atrophy) 치료제로 많이 알려진 ASO (antisense oligonucleotide)와 유사하지만 구조와 기전 상 몇 가지 차이가 있다. 아래 그림을 보면 혈압을 높이는 renin-angiotensin system을 공략하여 혈압을 낮추는 여러 약물에 대한 설명이 있고, zilebesiran은 간에서 angiotensinogen의 생성을 막는, 가장 상위 단계의 조절을 목표로 함을 알 수 있다. 오른쪽 C 그림을 보면 단일 가닥인 ASO와 달리 siRNA는 double stranded RNA로, target mRNA에 결합하여 분해시키는 것은 동일하나, 이번 siRNA는 passenger strand가 세포내 단백질과 complex를 이루기 전까지 guide strand와 결합하여 안정 화시켜준다.

결국 angiotensinongen을 합성하는 유전자 AGT의 mRNA를 간에서 전사 후에 억제시키는 기작으로, angiotensin II의 생성을 억제시켜 결국 혈압을 낮추는 개념의 약물이다. 본 약물은 간에 특이적인 수용체 결합을 거쳐 흡수 되므로 신장, 뇌, 지방 조직과 같은 조직에 영향을 주지 않는다고 한다.

본 phase 1 RCT (randomized controlled trial)에서는 part A, B, E로 나누어 총 107명의 고혈압 환자가 포함 되었고, A에서는 투여군:대조군을 2:1 비율로 7가지 다른 용량의 zilebesiran을 투여하였고, B에서는 저염식 및고염식 후 800mg을 투여하고 대조군과 비교하였고, E에서는 zilebesiran 투여군과 irbesartan 추가 투여군을 비교하였다.

투여 결과 part A만 보면, 1주부터 serum angiotensinogen 농도가 모든 치료군에서 확연히 낮아지는 양상을 보였으며, 약물 용량이 높을수록 그 감소 정도가 컸고, 200~800mg에서는 서로 비슷한 효과를 보였다. 1회 투여로 나타난 이 효과는 3~4주에 최저치를 이루어 24주까지도 지속되었다.

아래는 SBP와 DBP의 투약 후 주별 변화로, 800 mg 투여시 SBP 16, DBP 7 mmHg 정도 하강 효과가 있었고 angiotensinogen level과 유사하게 24주까지 지속되는 양상을 관찰할 수 있었다.

본 연구에서 투약군 80명 중 58명 (72%)에서 부작용이 나타났는데, 대부분은 두통과 투여부위주작용, URI infection이었다. Serious 2건은 투여 중 발견한 prostate cancer, 위내시경 및 조직검사 중 발생한 acute anemia 이었고, 상세 내용이 없는 severe 1건 또한 발생하였다.

종합적으로 본 연구는 고혈압의 근원 물질인 angiotensinogen의 간에서의 합성을 지속적으로 저해하는 siRNA 의 첫 인체투여 시험으로, 1회 투여로 최대 24주까지 효과가 지속되는 현상을 관찰할 수 있었다. 향후 부작용 등에 대해 더 지켜봐야겠지만, 유전자 발현 조절을 통해 작용할 수 있는 약물이 만성질환에도 이론대로 잘 작동하는 것을 관찰한 것은 긍정적이라 할 수 있겠다.