유전학 전문 지식을 필요로 하는 유전자 치료
의학 유전학의 분야는 질환의 발견과 관리 그리고 치료에 이르는 모든 유전적 질환의 이해에 초점을 맞추고 있으며, 이는 치료적 임상시험의 설계에 중요하다. 희귀 멘델 유전병을 위한 유전자 치료의 임상시험은 도전적이며, 연수생 교육 및 교수진 개발을 위한 소중한 기회가 될 수 있다. 특히, 치료 평가로 사용될 수 있는 생체표지자 및 질환의 자연 병력에 관한 자료는 제한적일 수 있다. 또한 clinicaltrials.gov에서 희귀 질환과 관련된 대략 30% 의 임상시험이 환자 모집의 어려움 때문에 완료되지 않은 점을 보아, 임상시험에 환자의 등록의 어려움을 알 수 있다. 참가자 증가와 관련된 문제는 전체적으로 이해관계자와의 초기 대화를 통해 시험참가자에게 현실적이고 달성 가능한 목표를 확실히 보장하기 위해 필요하다. 더불어, 진단에 있어 유전자 변이에 대한 정확한 판독이 필요하며, 많은 의료제공자들은 유전자 검사 결과의 해석에 어려움을 겪고 있다. 의학 유전학자는 희귀 질환의 진단 및 검사 결과에 대한 판독에 전문성을 가지고 있고, 질환의 자 연 병력에 대한 지식이 있으며 희귀 질환 환자와 관계를 유지하고 있으므로 유전자 치료의 개발과 프로그램 개발의 초기 단계부터 의학 유전학자와의 파트너 쉽은 중요하다. (그림1)

그림 1. 유전자 치료 개발에서 의학 유전학자의 역할. 의학 유전학자는 새로운 유전자 치료의 개발, 연구 시작 전(전임상), 임상 개발 중(임상시험), 시판 승인 후(LTFU)에서 고유한 역할을 지원하며 전문적인 지식이 있다. LTFU, long-term follow-up, SAE, serious adverse event.

많은 변수가 작용하지만, 임상 연구 프로그램의 성공은 적절한 효능종점을 설정하는 것에 달려 있는데, 이때 희귀 질환의 자연 병력에 대한 지식이 필요하다. 희귀질환의 영역에서는 질환의 자연 병력을 제공하기 위해 많은 기관에 흩어져 있는 수많은 환자들을 등록 하는 협력의 구축이 자주 요구된다. 하나의 예로, 요소 회로질환, 미토콘드리아 장애 및 리소좀 장애를 연구 하는 국립보건원 후원 희귀질환 임상연구 네트워크를들 수 있다. 또한 기업은 등록 프로그램 및 임상시험 에서 역할을 할 수 있으며, 이 때 일반적으로 의학 유전학자는 자문을 하거나 및 학술 파트너의 역할을 한다. 기업이 후원하는 사업으로 리소좀 축적 질환에 대한 환자 등록이 포함되어 있다. 상기 프로그램들은 주로 유전적 질환을 가진 환자를 보는 의료팀과 협력한 의학 유전학자의 공헌을 통하여 시작되었고 유지되었 다. 종단 연구에서 환자의 광범위한 모집은 하나의 질환에 관하여 더 대규모의 군 내에서 환자의 특정한 코호트를 위한 시험 종점을 알 수 있는 유전자형-표현형 상관관계를 확립하는데 특히나 중요하다. 의학 유전 학자는 자연 병력 연구를 주도하는 특정적인 유리한 지점에 있으며, 하나의 장애에 대해 추가 연구를 위한 기회를 의료계 전반에 알릴 수 있다.

의학 유전학자는 전임상 작업의 중개 측면을 알릴 수있는 중요한 이해관계자이다. 예를 들어, 의학 유전 학자는 현재 간 이식으로 치료되는 유전적 대사 장애 (예: MUT 유전자 결함으로 인한 메틸말론산혈증)의 아데노 관련 바이러스(AAV) 벡터 매개 유전자 치료의 개발을 주도했다. 그러나 AAV 벡터는 유전독성 및이식유전자 손실을 포함한 고유한 한계를 가지고 있다. 최근 연구에서는 안정적인 이점을 달성하기 위해 메틸말론산혈증의 신생 마우스 모델에서 알부민 유전자 구조에 통합된 프로모터가 없는 전이유전자를 가진 AAV 벡터를 평가하였다. 게다가 이 방법은 AAV 와 연관된 간세포암(HCC)의 발병에 알려진 위험을 피하였는데, 이는 프로모터 삽입이 HCC를 일으키는 암유전자의 유도와 관련이 있기 때문이었다. 비록 재조 합형 AAV 벡터 임상시험에서 HCC의 발생이 관찰되지 않았지만, 최근 연구에서는 야생형 AAV가 인간의 HCC와 관련될 수 있다는 것을 보여준다. 이와 같은 지식의 진보는 각각의 질환에 관한 병인, 적절한 임상 종점, 기술 및 미충족 요구에 대한 이해로 가능한데 이부분에 의학 유전학자의 역할이 자리한다. 그러나, 환 자 진료에 참여하는 의학 유전학자에 대한 수요는 매우 크며, 생산성에 대한 기대는 종종 연구활동보다 우선시된다. 또한 의학 유전학자가 임상시험에 참여하는 것은 임상 연구자의 새로운 세대를 교육하는 멘토 이자 연구 프로그램의 리더로서 경력의 만족도를 높일 수 있는 학문적 활동을 제공할 수 있다.

임상 시험 적합성과 관련하여 변이에 대한 판독 필요 성이 절실함
전자 치료 시험에 등록을 고려하는 환자의 유전적 상태에 대하여 DNA 진단 검사를 수행할 때, 민감성, 특이성, 정확성을 고찰하는 것은 중요하다. 부적절하게 등록된 환자를 알려지지 않은 독성 및 장기 효과를 가진 요법으로 치료하는 것은 반드시 피해야 한다. 실제 유전질환의 환자를 식별하는 것은 질환의 이질성 으로 인해 복잡한 측면이 있다. 유전적 장애는 발현 단계에서 이질적일 수 있으며, 임상 표현형은 여러 다른 유전자의 결함(유전적 이질성)과 연관될 수 있다.

결과적으로, 같은 가족 구성원 사이에서 불완전 침투 도와 표현적 다양성으로 인해 특정 유전적 변이의 임상적 특징에 대하여 의문을 제기할 수 있다. 한가지 예는 트란스타이레틴(TTR) 심근아밀로이드증으로 어느 p.Val142Ile 이형접합체가 어느 연령에 심부전으로 진행될 것인지 결정하기 어렵다. 이러한 표현적 다양성의 예는 치료적 이점을 포함한 혈청 TTR 단백질 수치를 줄이는 표적 TTR 녹아웃을 위하여 생체 내 유전자 편집 CRISPR-Cas9을 이용한 최근 임상시험에 비추어볼 때 특히 관련이 있다. 유전질환의 자연 병력 및 유전 자형-표현형 관계에 대한 전문가는 해당 환자에 새로운 치료를 적절하게 추천하기 위해서 필요하다.

유전자 치료의 적절한 선택은 신뢰성 있는 유전적 진단에 달려있다. 유전적 진단을 내리는 것은 가계도 조사, 표현형 적합성 분석 및 기능적 중요성의 평가가 요구되는 변이에 대한 적절한 판독에 의존하며, 이는 임상 유전학 외의 분야에서 많은 혼란을 야기한다. 가계 조사 및 DNA 변이의 질병 기전 또는 기능적 연구 자료가 없으면, 검사실 관리자 및 유전학자가 ACMG 기준에 기반하여 초희귀 또는 새로운 변이를 알려진 질환에서 병원성 또는 병원 가능성이 있는 변이로 분류하는 것이 매우 어려울 수 있다. 그러나 임상 검사실 유전학자는 DNA 변이의 분석과 판독에 관하여 교육을 받았을 뿐만 아니라, DNA 검사 결과를 전달하고 유전자형-표현형의 다양성에 대해 알리기 위하여 임상 유전학자와 긴밀하게 협력한다. 또한 멘델 유전병을 위한 임상시험에 환자를 참여시킬 때 인종적 차이, 다양한 집단에서 질병의 유병률(종종 잘 연구된 집단 에만 알려져 있음) 및 조상이나 민족에 따라 특징적 으로 관찰되는 변이의 빈도 차이 (예: TTR 유전자에 서 p.Val142Ile, c.424G >T 변이)를 고려해야 한다. 또한 효과적인 유전적 검사는 검사된 유전자의 수에 따라 달라진다. 큰 유전자 패널이 유전적으로 이질적인 질환의 진단적 수율을 최대화하기 위한 최선의 방법일 수 있지만(일부 상황에서는 환자 등록을 늘리려고 하는 바람이 있음), 종종 추가적 임상 추적관찰이 잠재적으로 필요한 부정확하게 분류된 변이을 우선시 할 것이다. 최근 연구에서는 병원성인 것으로 알려 지지 않았거나 병원성일 가능성이 없는 (즉, 특이성이 감소된 변이, 임상적으로 불확실한 변이) 변이가 올바 르게 분류되지 않은 것이 증가되었다는 것이 이를 시사한다. 500개가 넘는 단일 유전 질환 유전자를 포함하는 패널로 검사했을 때, 검사를 받은 대부분의 개인은 최소 1개의 희귀한 nonsynonymous 변이를 가질 것이다. 유전학자는, 임상시험에 등록하려고 하는 환자가 잘못 진단되지 않도록 하기위해, 연관된 표현 형이 없는 환자에서 후보 변이를 판독하는 것에 대한 경험이 있다. 특정 질환에 대한 유전자형-표현형 상관 관계에 대한 이해가 증가할수록, 임상시험 설계가 개선되어 질환 중증도, 진행도 또는 특이적인 표현형, 임상시험용 의약품의 예상 효과를 위한 집단의 크기, 기타 특이적 매개변수에 기반하여 집단을 층화할 수도 있다.

환자 평가 및 모집에서 중요한 역할을 하는 의학 유전학자
의학 유전학자는 임상시험 등록에서 핵심적인 역할을할 수 있다. 보통은 유전적 질병의 복잡성 때문에 유전자 치료의 효과를 정확하게 측정하는 것이 어렵다. 유전자 치료를 시행한 후에 이식유전자 단백질(예: 효소, 혈액 응고 인자)의 발현과 수치의 변화는 임상적 이점을 예측하지 못할 수 있다. 의학 유전학자는 유전자 치료의 효과를 평가하는 데 더 잘 갖춰져 있으며 유전자 치료의 임상적 효과를 정량화하는 데 중요한 병원성, 질환 진행, 생체표지자에 대한 이해가 있다. 이러한 정보는 기초 과학 연구자와 협력하여, 유전자 치료를 위한 임상시험을 효과적으로 설계하는 데 필요한 지식 기반을 제공하며, 임상 연구 계획 및 연구 설계에 대한 규제 기관과의 논의에 도움이 된다. 이러한 팀은 최적 용량의 결정, 효과적인 제품 제공, 필요한 표본 크기 결정 및 안전 모니터링을 포함하여, 임상시험 설계의 중개, 임상 및 윤리적 문제를 해결할 수 있는 능력이 있다(그림 1).

성공적인 모집과 유지는 임상시험의 성공에 가장 중요 하며, 임상시험은 예비 시험대상자와 임상시험 담당자 간의 개방적인 의사소통과 협력 모두에 달려있다. 잠재적으로 장기적으로 지속되는 효과와 영향에 대한 본질적인 불확실성과 기타 유전자 치료를 포함하여 기타 치료 옵션의 미래 사용의 예측 불가능성을 고려할때 이러한 의사소통은 매우 중요하다. 의학 유전학자는 특히 임상시험 참여에 대해 환자들에게 설명할 수있는 능력을 갖추고 있다. 환자들이 결정을 하는 데에는 동기 부여와 임상시험 참여에 대한 장벽이 영향을줄 수 있다. 설계 및 실행을 연구하는 환자 중심의 접근 방식은 더 성공적인 시험을 산출할 가능성이 높으며, 미국과학공학의학한림원(National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine)에서 이의 중요성을 확인하였다. 여기에는 환자의 관점에서 참여의 잠재적 위험 및 이점과 우선 순위의 식별에 대해 지식이 있는 사람과의 논의가 포함된다. 원발성 미토콘 드리아 장애가 있는 환자를 대상으로 한 설문 조사 연구는 자가 투여 연구 약물을 포함하는 동기 부여 시험 설계 요인을 기술하였는데; 약물 제제(비타민, 항산화 제, 천연 또는 식물 생성물); 제형(알약 대 액체); 일일 치료, 연구 중 및 연구 후 치료 접근성 보장, 짧은 이동 거리 그리고 후기 단계(3상) 참여는 혜택을 받을 가능 성이 더 컸다. 상대적으로 시험 참여에 장벽이 될 수있는 요인에는; 새로운 연구 약물; 현재 약물의 중단; 질환 진행; 매일 채혈, 시험대상자 비용 지불을 포함하 였다. 희귀 질환 환자 공동체와 의학 유전학자의 협력은 환자를 참여시키고 새로운 치료 중재에 대한 의미 있는 평가를 가능하게 하는 임상시험의 견고한 설계가 달성될 수 있음을 보여주었다. 최근에 또 다른 연구는 임상시험에 대한 진행성 운동실조 환자의 태도를 조사 하고 프로그램의 전반적인 성공에 대한 환자 공동체의 정보의 중요성을 강조했다. 저자들은 시험 참여의 장벽, 조사의 수용성, 시간 약속 및 약물 투여 경로를 위한 동기 부여의 지식은 더 나은 환자 중심의 시험 설계로 알려야 한다고 결론을 지었다. 이를 통해, 향후 임상 시험에 시험대상자 모집 및 유지가 개선될 수있을 것이다. 임상 시험의 참여는 질환 원인 변이를 알고 있고 시험의 치료/치유 목적의 접근/매커니즘을 이해하는 의학 유전학자와 참여자와의 알 권리가 충족된 결정과정을 필요로 한다.

유전자 치료의 안전성에 대한 계속되는 이해
의학 유전학자는 유전적 질환의 진단 및 관리와 연관되어 있어 유전자 치료의 개발에 관심이 있다. 약물의 개발에서 임상시험용 의약품의 유효성 및 안정성은 모두 중요하며, 유전자 치료는 현재 개발 초기 단계와 후기 단계의 임상시험에서 활용되고 있다. 유전자 치료는 개발 역사가 짧아, 장기적인 효과에 관한 지식은 제한적이다. 유전학자는 통합적으로 이러한 치료를 위한 처방 과정 및 개발에 관여하기 때문에, 유전자 치료의 위험 및 이점과 관련하여 의학 유전학자가 명확하게 전달할 수 있다. 그러므로, 의뢰자는 새로운 안전성 데이터를 배포하기 위하여 의학 유전학 공동 체와 함께 참여해야 한다. 게다가, 임상시험 중 또는 승인 후 기간에 경험한 중대한 이상사례(SAE) 또는 치료와 관련된 이상사례 및 특별한 주의를 요하는 이상사례의 장기 추적관찰(LTFU)과 보고는 환자의 안전과 관련하여 의학 유전학자가 관심을 가져야 할 주요 사항이다. 새로운 치료가 승인된 이후, 많은 개인이 치료를 받았을 때 LTFU 중 새로운 안전성 실마리 정보가 분명해질 수도 있기 때문에 지속적인 감시가 매우 중요하다. 시판 후 감시는 규제 기관에서 요구되 지만, 임상시험의 1~3상에서 모니터링을 하는 것과 비교할 때 강도가 보다 낮다. 유전자 치료가 낙관적인 치료법으로 여길 수 있지만, 지속적인 LTFU는 치료후 표현형, 합병증, 부작용을 이해하는 데 중요하다. 장기적으로 지속되거나 영구적인 인간 유전자 전달, 편집, 변형 시약은 SAE를 포함하여 예상치 못한 이상 사례의 위험을 증가시킬 수 있다. FDA는 위험을 완화하기 위한 영구적이거나 장기적으로 작용하는 인간 유전자 치료제의 LTFU 연구하는 것에 대한 필요성을 인지하고 있다. 새로운 상황을 해결하기 위하여 의학 유전적 공동체로부터 질병 진행의 지식은 필수 요소이다. 장기적인 안정성과 이점은 새로운 치료가 처방될 때 반드시 고려되어야 한다. 이러한 정보는 약 물 제제 마다 다르다; 예를 들어, RNA 치료제의 임상시험에서 가장 흔하게 일어난 이상사례는 약물 자체와 관련이 있지 않았으며, 요추천자와 관련이 있었 다. 그러나 약물 투여는 치료의 한 부분이므로 반드시 치료가 처방될 때 숙고해야 한다. 이상사례에 대한 환자의 우려는 시판 승인 후 치료 결정 및 임상시험 등록에 영향을 준다. 혈우병에 대한 유전자 치료에 관한 임상시험의 시험대상자를 대상으로 한 설문 조사에 따르면, 시험대상자는 면역억제와 관련된 이상 사례에 준비되지 않았으며 일부 시험대상자들은 자가 조절 능력을 잃었다고 했지만, 일반적으로는 긍정 적인 경험이었다고 표현했다. 이러한 위험으로 봤을 때, 의학 유전학자와 의학 공동체는 이상사례의 보고, 특히 유전자 치료와 관련된 이상사례의 투명성을 지원해야 한다.

최근 사건은 신경근 장애를 위한 유전자 치료와 관련하여 신속한 SAE 전달에 관한 필요성을 강조했다. 안정성을 지지하는 유망한 전임상 데이터에도 불구 하고, 최근에 제공자 공동체에 시기적절하고 포괄적인 의사소통의 중요성을 강조하는 이상사례가 나왔 다. 이러한 의사소통에는 시판 후 승인 기간에 동시에 등록하고 치료제를 투여하는 각 임상시험 사이에 동일한 임상시험용 의약품을 투여하는 시험기관과 의사소통하는 것이 포함된다. 안전성에 중점을 둔 초기 단계 임상시험에서, 이상사례는 희귀 근신경계 질환 X-염색체 연관 근세관성 근병증(myotubular myopathy)에 대한 ASPIRO 임상시험과 같이 원인 조사를 위해 FDA가 시험을 임상 보류하도록 할 수 있다. 유사하게, 듀센근이영양증(Duchenne muscular dystrophy)에서 AAV 벡터의 임상시험에서 독성 관련 면역 반응부터 환자 사망에 이르기까지 예상치 못한 이 상사례가 발생했다. 후자의 사건으로 인해 관련 연구가 임상 보류되었지만, 유사한 연구는 여전히 참여 가능하다. 급성 간부전의 위험을 반영하기 위해, 제품 라벨의 시판 후 변경의 한 예로서 onasemnogene abeparvovec-xioi(졸겐스마)처럼 승인 후 지속적인 감시가 가장 중요하다. 사망으로 이어진 여러 사례가 명확해질 때까지, 그 사례가 유사한 유전자 치료 제제의 잠재적 위험을 나타내는지 여부는 불분명하다.

이상사례에 대한 투명성을 촉진하기 위한 한 가지 개념은 이러한 사례를 사회적으로 알리는 환자 옹호 단체의 참여이다. 새로운 개발과 관련된 정확한 정보를 공유할 경우 환자는 위험에 대한 충분한 지식을 가지고 등록할 수 있으며, 사전 동의 과정에 도움이 될 수있다. 그러한 옹호의 예는 근이영양증의 부모 프로젝 트(Parent Project for Muscular Dystrophy)와 유전자 치료 시험에 참여하는 동안 환자 사망에 대해 부모 프로젝트에 직접 참여하는 연구 후원자다. 부모 프로 젝트는 근이영양증이 있는 소아의 부모가 설립하였 으며, 근이영양증에 대한 유전자 치료의 개발을 원했 으며 연구를 촉진하기 위해 산업 및 국립 보건원을 포함한 후원자와 협력했다. 다른 환자 기관도 유사한 역할을 수행했지만 많은 희귀 질환에는 의뢰자 및 규제 기관과의 의사 소통을 촉진하기 위한 환자 공동체와의 적극적인 대화가 부족하다.

결론
향후 유전자 치료의 확장을 생각할 때, 희귀 유전병 집단을 위한 이러한 제제의 개발 및 실행에 의학 유전 학자의 참여가 필요하다. 의학 유전학의 전문 지식은 임상시험 설계, 실행, 모집과 관련하여 부가적인 가치를 제공할 수 있으며, 의학 유전학자는 새로운 유전자 치료가 가능하게 되면 적합하게 처방 또한 수행해야 한다. 잠재적인 이점을 정확하게 판단하려면 질병과 관련된 요인에 대한 인식이 필요하다. 희귀 질환을 가진 환자를 많이 보는 전문의로서, 의학 유전학자는 유전자 치료의 안전성을 모니터링을 하는 역할을 하게 될 것이다. 알려지지 않은 위험을 생각할 때, 약물과 관련된 독성을 명백하게 보고하는 것에 대한 각별한 숙고가 필요하다. 급격히 성장 중인 유전자 치료제 분야의 성공은 유전 질환의 새로운 치료법에 대한 미충족 욕구를 해결할 수 있는 의학 유전학자의 참여에 달려 있으며, 의학 유전학 공동체의 지속적인 참여를 촉진하기 위해 시간과 교육이 필요하다.