(1) 미국의 BabySeq 프로젝트
1단계 BabySeq 프로젝트는 엑솜검사(Exome sequencing, ES)가 정상 신생아 및 중증 신생아 진료에 미치는 의료적, 행태적 및 경제적 영향을 평가하기 위해 2015년에 시작하여 2022년에 1205례를 등록하고 종결되었다. 2단계 BabySeq 프로젝트는 다양한 코호트의 정상 신생아의 선별검사로 전장유전체염기서열검사(Whole genome sequencing, WGS)의 영향을 평가하기 위해 2022년에 시작하여 2025년까지 500례 등록을 목표로 진행되고 있다.

1) BabySeq 프로젝트 1단계 BabySeq 프로젝트 1단계는 정상 신생아 및 중증 신생아의 두 코호트로 구성되고, 각 코호트 내에서 참가자는 표준치료 또는 표준치료 + ES로 무작위 배정되었다. ES을 시행한 경우, 조기발병 유전질환 또는 소아기에 중재 가능한 질환과 연관된 유전자를 분석하여 pathogenic 또는 likely pathogenic variant를 보고하고, 신생아가 특정 임상 질환을 가진 경우는 이와 연관된 유전자 분석을 시행하였다.

2) 전통적인 신생아 선별검사와 유전체검사의 비교 전통적인 NBS와 ES의 비교는 BabySeq에 등록된 신생아 중에서 두 가지 검사를 동시에 진행한 159명(정상 신생아 127명과 중증 신생아 32명)을 이용하여 평가되었다. 결과는 표1에서 보듯, 159명 중 132명은 두 검사에서 모두 음성 결과를 보였고, 1명(Biotinidase deficiency)은 두 검사에서 모두 양성을 보였다. 또 다른 9명은 NBS 양성/ES 음성이었고, 이 중 7명은 위양성으로 확인되었다. 나머지 15명은 ES 양성/NBS 음성이었는데, 이는 모두 NBS에 포함되지 않은 유전질환에 해당하였다. 각각의 검사에서 위음성이 존재하는 이러한 불일치 결과는 NBS와 ES 검사로부터 획득할 수 있는 정보가 상호 보완적임을 시사하는 것으로 볼 수 있다.

↔  좌/우 스크롤 하여 확인가능합니다.

3) 예상치 않은 단일유전질환의 위험도와 중재 가능성 159명 중 17명(11%)의 신생아에서 예상치 않은 단일유전질환의 유전 변이가 확인되었다. 이 중 6명은 중증 신생아였고, 11명은 정상 신생아였다. 중증 신생아에서 단일유전질환 유전 변이는 각각 BRCA2 (1), CYP21A2 (1), G6PD (1), GLMN (1), MSH2 (1), SLC7A9 (1) 유전자에서 발견되었고 연구에 등록될 당시 갖고 있었던 임상 표현형과는 관련이 없는 유전자들이었다. 한편 정상 신생아에서 발견된 단일유전질환 변이는 BRCA2 (1), BTD (1), CD46 (1), ELN (1), KCNQ4 (1), MYBPC3 (1), TTN (4), VCL (1) 유전자였다. 중증 및 정상 신생아를 합쳐서, 14명이 소아 발병 질환의 유전자 변이를, 3명은 성인 발병 질환의 유전자 변이를 갖고 있었다.
159명 중 140명이 열성유전 양식의 소아 발병 질환에 대한 보인자였고, 신생아 당 변이의 중앙값 2였다. 가장 흔히 발견된 변이는 BTD 유전자의 c.1330G>C (p.Asp444His)로 15명에서 발견되었다. 열성유전 질환의 보인자는 대개는 증상이 없지만, 일부 변이의 경우 이형접합체임에도 불구하고 증상이 발현되기도 한다. 140 명 중에서 6명은 이형접합체 상태에서 경한 증상을 보이는 것으로 알려진 변이를 갖고 있었다. ES의 한계를 고려하면 두번째 변이의 가능성이 매우 낮겠지만 완전히 배제할 수 없다는 점도 염두에 둘 필요가 있다. 또한 159명 중 8명(5%)에서 약물유전체 관련 변이가 확인 되었다.
이러한 결과는 ES가 현재 신생아 선별검사로 검출할 수 없는 다양한 질환의 위험도와 보인자 여부를 효과적으로 검출할 수 있음을 보여준다.
신생아 선별검사의 결과의 중재 가능성은 또 다른 중요한 문제이다. BabySeq에서 발견된 17종의 예상치 못한 단일유전질환 유전 변이 각각에 대해 modified ClinGen actionability semiquantitative metric (CASQM)을 이용하여 중재 가능성을 평가한 결과, 모두 중등도 이상(0-12점 척도에서 평균 9점, 범위는 7-11)의 중재 가능성을 보여주었다. 실제 13명의 신생아의 경우, 가족에 대해 즉각 선별 검사를 시행하였고 이 중 3명은 암예방 목적의 수술을 받았다. 따라서 신생아에 대한 대규모 유전체검사는 상당한 규모의 중재 가능한 유전자 변이를 밝혀내고 신생아 및 그 가족의 생명과 건강을 지키는데 기여할 것으로 예상된다.

(2) 국내의 NEOseq_ACTION패널
NEOseq_ACTION 패널은 광범위한 신생아 선별검사의 목적이기보다 특정 코호트의 신생아(예컨대, 신생아중환자실)를 대상으로 신생아 또는 영유아 초기에 즉각적이고 효과적인 치료를 위해서 신속한 진단이 필요한 다음과 같은 질환을 대상으로 고안되었다: glycogen storage diseases, adrenal insufficiency, galactosemia, inborn errors of amino acid/organic acid/fatty acid, lysosomal storage diseases, immunodeficiency, hemoglobinopathy, sensorineural hearing loss 등. 상기 질환의 원인유전자를 포함하여 총 254개 유전자가 패널에 포함되었고, 신속 검사를 위해 자동화된 분석 파이프라인을 도입하였다.
패널의 임상 유효성 검증을 위해 총 111명의 환자를 전향적으로 검사하였고, 이 중 15명(13.5%)의 환자에서 중재 가능한 유전질환이 확인되었다. 가장 흔한 질환은 short-or medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (6) 이었고, 다음으로 hyperphenyalaninemia (2), Mucopolysaccharidosis(MPS) ⅣA (1) 등의 순이었다. 채혈에서 보고까지의 검사소요시간은 평균 4일 이내였으며, 검사 결과에 따라 각 환자별로 효소 보충 치료에서부터 불필요한 치료와 검사를 중단하는 등의 다양한 의료적 중재가 시행되었다(표2).
이 결과는 적절히 구성된 유전자패널 및 자동화된 분석파이프라인을 이용하여 신속한 진단과 의료 중재의 가능성을 보여주는 것으로 볼 수 있다.

(3) 맺음말
BabySeq 프로젝트는 신생아 선별검사로서 유전체 검사의 가능성을 보여주는 사례라고 할 수 있다. 물론 이 프로젝트는 매우 적은 수의 신생아를 대상으로 한 결과이므로 대규모 연구 결과로 뒷받침되어야하고, 사회적 비용-편익에 대한 분석도 필수적이다.하지만 그 외에도 유전체검사가 신생아 선별검사로 이용되기 위해서는 해결되어야 할 문제도 존재한다. 우선 BabySeq 결과에서 보듯 유전체검사도 기술 및 분석 과정의 한계를 갖고 있고 이로 인해 전통적인 신생아 선별검사를 완전히 대체하기는 어려울 수 있다. 다음으로 유전체검사 및 보고의 범위에 대한 고려가 필요하다. 아마도 이와 관련하여 중재 가능성 여부가 중요한 요소가 될 수 있다. 또한 장기간 데이터 보존과 관련한 문제, 그리고 이러한 정보의 접근에 대한 문제 등도 고려될 필요가 있다. 그럼에도 불구하고, 유전체검사는 곧 중증 신생아의 표준 치료의 축으로, 나아가 신생아 선별검사의 지평을 확대하는 중요한 검사가 될 것으로 전망된다.

↔  좌/우 스크롤 하여 확인가능합니다.