GC지놈
2019년 8월부터 염색체마이크로어레이(chromosomal microarray, CMA)검사가 건강보험 선별급여가 적용되어, 발달장애, 정신지체, 자폐증, 다발성 선천성기형 질환 진단을 위한 검사 의뢰가 활발히 이루어지고 있을 뿐 아니라, 비급여검사가 가능한 산전 진단 CMA 역시 임상검사로서의 활용도가 높아지고 있다. 이에 점차 CMA 검사의 이해, 보고 및 결과 해석의 필요성이 대두되었다. 2020년에 미국의학유전학회(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)와 Clinical Genome Recourse (ClinGen)은 선천성 복제수변이의 해석 및 보고에 대한 가이드라인을 발표하였고 2021년에는 ACMG에서 선천성 및 종양성 질환의 진단을 위한 CMA 검사에 대한 통합적인 가이드라인을 개정 발표하였다. 이러한 외국의 검사 지침 제작에도 국내에는 검사 도입이 늦은 관계로 적합한 지침이 수립되지 못하였는데, 최근 2021년 대한유전학회 에서 “출생 후 염색체마이크로어레이 검사에 대한 임상진료지침”이 발간되어 임상진료에서의 CMA 적용에 관한 진료 지침을 제시하였다. 그러나 검사의 수행, 관리, 해석 및 결과 보고 등 전반적인 검사과정에 초점을 맞춘 검사지침에 대한 요구는 여전히 남아 있는 상황으로 이에 임상 검사로 활용되고 있는 산전 진단을 포함한 선천성 이상의 CMA 검사 지침을 제작하게 되었다.
선천성 이상의 CMA 일반검사지침을 마련하는데 있어 국내외 지침 및 문헌 들을 참고하여 국내 현실에 맞추어 수용, 개작하는 방법을 사용하였고 주요 내용은 파트1에서 CMA의 장점과 제한사항, 검사목적과 적응증, 성능평가와 질관리, 산전 CMA와 관련된 지침 등으로 구성하였고 파트2에서 선천성 이상의 CMA 검사에 대한 보고및 해석 지침으로 구성하였다.
CMA 검사의 장점으로는 배양이 힘든 검체나 보관된 검체도 가능하다는 점, 고식적인 핵형분석에서 검출되지 않는 미세중복 및 미세결실 등 불균형재배열 검출이 가능하며, 객관적인 데이터를 분석하여 이상을 찾아낼 수 있다는 점, SNP 소식자 기반 어레이로 이형접합소실을 추가로 검출 가능하다는 점 등이 있다. 그러나 제한 사항으로는 균형 염색체 재배열 확인이 불가능하며, 낮은 수준(<20%)의 섞임증(mosaicism)과 네배수체(tetraoloidy)와 같은 이상을 확인하기 어려울 수 있다.
CMA 검사의 목적은 기본적으로 미세결실/중복의 양적 불균형 이상의 검출이며 SNP 어레이의 경우는 이형 접합소실 영역을 검출하여, 단친이염색체성(uniparental disomy, UPD) 질환 진단에 적용될 수 있다. 현재 CMA 검사의 적응증은 출생 후 정신지체(Mental retardation/Intellectual disability), 발달장애(Developmental disorders), 자폐(Autism), 다발성 선천성 기형(Multiple congenital malformations)을 가진 경우에 해당하며 산전 CMA의 경우 산전 초음파 검사로 한 개 이상의 주요 태아 구조 이상이 관찰되어 침습적 태아 진단을 받는 환자의 1차 검사로 CMA가 유용하고, 자궁 내 태아 사망 또는 사산의 평가를 위한 세포유전학적 분석이 필요할 때, 핵형분석으로 검출이 안되나 CMA로 검출이 되는 유전적 이상들을 산전에 검출하고자 할 때, 또는 비침습적 산전 선별 검사(noninvasive prenatal test, NIPT)에서 보고되는 작은 복제 수변화에 대한 후속 검사로서 권장된다.
CMA 검사의 성능평가는 검정(verification)과 검증(validation)에 따라 다른데 검정의 경우는 체외 진단용 의료기기 인허가를 받은 제품에 해당한다 (표1). 성능평가의 항목에는 정확도, 정밀도, 보고 가능범위, 분석민감도/특이도 등이 포함된다. 그밖에 이번 지침서에서는 CMA 검사의 질관리와 질보 증(quality assurance) 측면에서 국내 급여기준 등을 고려한 항목과 기준, 권장사항 등을 제시하였다. 산전 CMA 지침 부분에서는 특히 산전검체에 대한 검증과 예비배양의 필요성, 모체세포 오염 가능성과 섞임증의 가능성에 대한 부분을 추가하여 권장 사항과 확인검사의 필요성 고려에 대한 내용을 포함하였다.
파트2의 CMA 결과해석 지침에서는 주로 ACMG 복제수변이 해석 가이드라인을 참고하였고 특히 산전 CMA에서는 VUS에 대한 해석시 주의사항을 강조하였다.
결론적으로 본 지침은 국내 CMA 검사 수행의 표준 검사 지침을 마련하고, 검사의 오류를 줄여 정확한 검사 및 해석을 제공함으로써 환자의 진단과 치료에 도움이 되고자 하였다. 본 지침은 Laboratory Medicine Online 에 개제될 예정이다.
| 검정 (VERIFICATION) | 검증 (VALIDATION) | |
|---|---|---|
| 적응증 | • 체외진단용 의료기기 승인받은 제품을 수정없이 사용하는 경우 | • 검사실 자체 개발 검사 • 체외진단용 의료기기 승인받은 제품을 수정하여 사용하는 경우 • 검체유형을 변경하여 사용하는 경우 |
| 성능 평가 항목 |
• 정확도 (비정상 복제수변이를 가진 15개 이상의 검체로 평가) • 정밀도 (최소 2개의 검체로 반복 평가) • 보고가능범위 |
• 정확도* (비정상 복제수변이를 가진 30개 이상의 검체로 평가) • 정밀도 (최소 2개의 검체로 반복 평가) • 보고가능범위 • 특이도 • 민감도 • SNP 검출 플랫폼의 대립유전자 분화 가능성 검증 • 섞임증, 배수성, 키메라증 등 |
[참고 문헌]
1. Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med 2020;22:245-57.
2. Shao L, Akkari Y, Cooley LD, Miller DT, Seifert BA, Wolff DJ, et al. Chromosomal microarray analysis, including constitutional and neoplastic disease applications, 2021 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 2021;23:1818-29.
