Nortable Research
Development of a clinical polygenic risk score assay and reporting workflow
사용자 경험 임상지침한양대학교병원 진단검사의학과
다유전자 위험점수(Polygenic risk score, PRS)는 Genome-wide association study (GWAS)에서 발견된 변이들의 위험도를 합산하여 질환의 위험도를 예측하는 방법으로, 질병의 예방과 관리에 활용할 수 있습니다.
최근에는 PRS를 실제 진료 환경에 적용하기 위해 임상적으로 유용한 검사법을 확립하고, 각 환자의 결과를 해석하고 보고하며, 이를 실제 환자의 진단과 치료에 적용하는 구체적인 전략에 대한 연구가 활발히 진행 중입 니다. PRS의 임상 적용에는 크게 세 가지 단계가 필요한데, 1) 대규모 집단에서 의미있는 PRS가 역학적으로, 통계적으로 입증 되고, 2) 검사실에서 유용한 PRS의 검사, 계산, 판독, 보고 방법을 확립하고, 3) 마지막으로 PRS 결과를 진료 시 임상적인 판단에 도입하는 단계입니다. 검사실 입장에서 고려할 부분은 연구 목적으로 흔히 사용되는 genotyping array와 PRS 계산법을 임상 상황에 적용했을 때 실제 분석 성능에 대한 문제를 고민 해야 합니다. 또한 PRS를 개발할 때 활용한 인구집단이 유럽인인 경우가 많으므로 이를 다른 인종에 적용할 경우 (non-European 혹은 혼혈 등) PRS 계산 자체뿐만 아니라 각 환자에 대한 판독에도 영향을 미칠 수 있음을 고려해야 합니다. 마지막으로, PRS 결과지의 양식과 내용을 결정해야 하는데, 여기에는 PRS의 해석뿐만 아니라 진료과 임상의에게 적절한 정보를 제공하는 것이 포함됩니다.
이런 배경 하에 Veterans Affairs Genomic Medicine at Veterans Affairs (GenoVA) 연구에서는 기존에 보고된 6가지 PRS를 genotype array-based assay를 이용하여 임상 상황에 적용한 경험을 발표하였습니다.
이 연구에서는 심혈관질환(coronary artery disease, CAD), 제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus, T2D), 심방세동(atrial fibrillation, AFib), 대장암(colorectal cancer, CRCa), 남성은 전립선암(prostate cancer, PrCa), 여성은 유방암(breast cancer, BrCa)에 대한 PRS 분석을 진행 후 결과지를 진료에 활용하였습니다.
우선 PRS 분석 파이프라인의 정확도를 검증하기 위해 36,432명의 Mass General Brigham Biobank (MGBB) 자료와 Polygenic Score Catalog (AFib, CAD, T2D, BrCa)와 the Cancer PRSWeb (CRCa, PrCa)를 사용하여 선행 분석을 시행하였습니다.
분석 과정에서 genotype batch, 나이 10분위수, 성별을 고려하여 각 인종 집단 간 (White, Black, Asian, Other/unknown) 차이를 조정하는 작업을 진행하였 습니다. 그 결과 기존에 보고된 OR 기준을 2 이상으로 설정하는 것이 합당함을 검증할 수 있었습니다.
이후 이 선행 경험을 토대로 임상 환자 227명의 검체를 전향적으로 분석하였습니다. 먼저 Genome In A Bottle (GIAB)의 세 개 레퍼런스 검체(NA12878, NA24385, NA24631)를 사용하여 genotype array 와 분석 파이프라인의 민감도와 특이도를 검증하였습 니다. 민감도와 양성예측율은 각 single nucleotide variant (SNV)에 대해 99.7% 이상이었으며, indel 에서는 다소 떨어지는 소견이었습니다 (민감도 96.3%, 양성예측율 97.8%). 또한 GIAB 검체의 모든 PRS 항목에서 OR가 2를 넘지 않음을 확인하 였으며, WGS와 genotype array를 함께 시행한 22 검체에서 PRS 점수 분포가 일치함을 확인하였습니 다. 마지막으로 10개 질환에서 고위험 PRS 점수를 받은 9명의 MGBB 데이터를 본 전향적 연구에서 사용한 PRS 위험도 평가에 적용한 결과 모든 PRS 종류에서 일치하는 결과를 보임으로써 본 연구에서 시행한 검사법과 분석 파이프라인의 분석 성능을 확인할 수 있었습니다.
227명을 대상으로 분석한 GenoVa 연구 결과 13명 (13/227, 5.7%)에서 대장암 관련 PRS가 OR 2를 넘는 것이 확인되었고, 23명(23/150, 15.3%))에서 전립선암 관련 PRS가 OR 2를 넘는 것이 확인되 었습니다. 이는 MGBB 데이터 분석결과와 유사한 소견이었습니다.
PRS 결과지를 진료과 임상의에게 전달하였고, 여기 에는 점수 뿐만 아니라 진료과 임상의와 환자에게 필요한 정보를 함께 제공하여 향후 진료 과정을 결정하는데 도움이 되도록 하였습니다. 결과지에는 해당 검사의 분석 성능, 중요한 소견의 요약과 판독 결과를 기입하였습니다. 각 세부사항으로는 자세한 결과와 각 질환에 대한 설명 및 일반 인구집단 유병 율, PRS가 도출된 GWAS의 간략한 요약을 기술하 였으며, 검사법과 참고문헌을 마지막에 제공하였습니다. 하지만 결과지에 질환의 절대적인 위험성이나 유전적 요소가 아닌 다른 원인들에 대해서는 기술하지 않았으며, 고위험 결과에 대한 임상적 처치에 대한 직접적인 권고는 포함하지 않았습니다.
또한 진료과 임상의와 환자의 고위험 PRS 결과에 대한 이해를 돕기 위해 임상의와 환자 모두 결과지를 배부 받았으며, 하나 이상의 고위험 PRS 결과를 받은 환자와 임상의의 경우 각각의 필요에 맞는 교육 자료 또한 제공하였습니다. 임상의를 위한 자료에는 PRS 결과를 근거로 한 예방 행위나 선별 검사를 권고하지는 않았으나 향후 연구 결과가 누적된다면 개선될 것입니다.
해당 연구를 통해 다양한 질환군에 대해 일반적으로 적용할 수 있는 임상적 PRS의 개발 필요성과 PRS 정보가 진료 환경에 적용될 때 맞닥뜨 리는 기술적, 검사적, 임상적 어려움의 해결 방안을 알아볼 수 있었습니 다. 또한 PRS 점수의 활용 가능성을 과장 혹은 과소평가하지 않으면서 어떻게 진료에 도움이 될 것인지에 대한 의문도 여전히 남아있습니다. 이는 환자의 예후를 개선할 수 있는 임상적 PRS의 적용 연구가 아직은 부족하기 때문입니다. 향후 PRS의 임상 적용을 위해서는 더 큰 규모의더 다양한 인구집단에서 얻은 데이터와 더 발전된 컴퓨터 기술이 필요 하리라 생각합니다.
[참고 문헌]
[1] Development of a clinical polygenic risk score assay and reporting workflow. Nat Med. 2022;28:1006-1013
