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Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability ACMG 근거 기반 임상 가이드라인
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배경 선천적 기형(congenital anomaly, CA), 발달 지연(developmental delay, DD) 및 지적 장애(intellectual disability, ID)는 소아 인구에서 유전자 검사 의뢰가 가장많은 질환 중 하나로, 소아의 신체적, 학습 또는 행동 기능에 영향을 주는 이질적 질환군으로 이루어져 있습니다. Global burden of diseases injuries and risk factors study의 보고에 의하면, 1990년에서 2016년 사이에 유아 사망률은 50% 감소한 것에 비해, 같은 기간 동안 발달 장애의 유병률은 감소하지 않았습니다. 이 연구는 또한 195개 국가에서 5세 미만 어린이의 지적 장애, 간질, 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 청력 및 시력 장애의 6가지 발달 장애에 대한 유병률과 장애의 기간을 보고했습니다. 2016년에 지적 장애는 1,250만(신뢰 구간[CI] 1,020만–1,510만) 또는 어린이 10만 명당 1,983건(CI 1,611–2,397/100,000)으로 보고되었습니다. 유럽 선천성 기형 감시(EUROCAT)는 2003년부터 2007년까지 출생 1,000명당 23.9명의 주요 선천성 기형의 유병률을 기록했습니다.
CA/DD/ID에 대한 진단은 환자의 임상 관리(clinical management)의 변경으로 이어질 수 있고, 이는 사망률, 이환율, 진단 과정에서 환자 가족에게 지워지는 부담을 줄이는 데 영향을 미칠 수 있습니다. 현재 CA/DD/ID 환자의 분자 진단 검사는 상당히 다양합니다. 2010년에 ACMG는 CA 및 ID/DD 소아의 유전 진단을 위한 1차 검사로 염색체 마이크로어레이(chromosomal microarray; CMA)를 권장했습니다. 2차 검사를 위한 옵션은 지역/의료 시스템 관행, 보험 상태, 제공자/부모의 선호도를 비롯한 여러 요인에 따라 다릅니다.
2017년 ACMG(American College of Medical Genetics and Genomics)는 차세대 염기서열 분석의 임상 적용이 광범위하게 확대됨에 따라, 1세 미만에 발생한 선천성 기형 및 18세 미만에 시작된 지적 장애가 있는 소아 환자를 대상으로 시행된 엑솜(exome sequencing, ES) 및 게놈 시퀀싱(genome sequencing, GS)의 결과에 대한 체계적인 증거 기반 검토를 시작했습니다.
ACMG 체계적 근거 조사 결과 · 권고사항 1세 이전에 하나 이상의 CA가 있는 환자 및 18세 이전에 발병한 DD/ID가 있는 환자의 경우 ES 및 GS를 1차 또는 2차 검사(임상적 판단 및 CMA 또는 특정 검사 후 임상의와 환자/가족의 의사 결정에 따라)로 권장합니다.
· 정당성 및 결정에 대한 요약 ES/GS는 CA/DD/ID환자의 유전적 병인을 찾기 위한 잘 확립된 유전 진단 방법입니다. ES/GS검사는 확진 또는 진단이 가능하게 함으로써, 이에 따른 환자 관리의 변경 또는 추가 검사나 길고 긴 진단 여정을 끝내는 데 도움을 줍니다. 이것은 환자와 가족에게 더 나은 결과를 제공할 수 있습니다. 다양한 이해관계자(즉, 의료인, 환자, 가족, 검사실)들도 진단을 확립하기 위해 ES/GS를 사용하는 것에 한결같이 찬성합니다.
· 바람직한 효과 임상적 유용성에는 단기적 환자 관리 변경(약물, 절차 또는 치료에 대한 수정) 및 장기적 환자 관리의 변경(전문의에게 의뢰, 감시 또는 생활 방식 변경), 임신 및 출산에 대한 계획, 환자 가족 관리가 포함됩니다.
① 단기적 환자 관리
체계적 근거 조사 결과, 25개 연구에 대한 메타 분석에서 진단이 되지 않은 환자를 포함한 ES/GS를 받은 모든 환자에 대해 단기적 환자 관리 변경의 비율이 8%(95% CI 6, 11)라고 보고했습니다. Ontario Health Technology Assessment (HTA)에 따르면, ES의 경우 5.9%, GS의 경우 10.4%의 비율을 보고했으며 전체 비율은 6.3%였습니다.
② 장기적 환자 관리
체계적 근거 조사 결과, 19개 연구에 대한 메타 분석에서 ES/GS를 받은 모든 환자에서 장기적 환자 관리 변경의 비율을10%(95% CI 7, 15)로 보고했습니다. Ontario HTA에 따르면, ES의 경우 17.2%, GS의 경우 20.8%로, 전체 비율은 17.5%였습니다.
③ 임신 및 출산 관련 결과
임신 및 출산 관련 결과는 임신, 임신 중절, 보조 생식 기술 사용, 착상 전 유전 진단 사용, 기증 정자/난자 사용 또는 융모막융모생검 또는 양수천자 같은 이전에 계획되지 않았던 추가 산전 검사를 받는 결정으로 정의되었습니다. 체계적 근거 조사 결과, 8건의 연구에 대한 메타 분석에서 임신 및 출산 관련 계획에 영향을 준 비율은9% (95% CI 4, 21)로 보고되었습니다.
④ 환자 가족 관리 결과
환자 가족 관리 결과는 계단식 유전자 검사(cascade genetic testing), 전문의에게 의뢰 또는 이전에 알려지지 않은 질환 진단과 이로 인한 임상 관리의 변화와 같이 환자의 가족 구성원에게 영향을 미치는 것으로 정의되었습니다. 체계적 근거 조사 결과, 19개 연구에 대한 메타 분석에서 4% (95% CI 2, 9)로 분석되었습니다.
· 진단 수율 진단 수율은 ACMG 체계적 근거 조사의 범위를 벗어났지만, Ontario HTA는 진단 수율에 대한 몇 가지 유형의 추정치를 제공했습니다. 가장 높은 품질의 증거는 ES/GS검사와 표준 유전자 검사(CMA, 후보 유전자 검사 또는 대규모 유전자 패널 검사 등)의 진단 수율의 직접적인 비교였습니다. 표준 유전자 검사의 진단 수율 21%와 비교하여 ES/GS의 경우 38%의 진단 수율을 보였습니다. 따라서 위험 비율(Risk ratio, RR)은 ES/GS에 유리하며(RR 1.76[95% CI 1.20–2.58]) ES(34%)보다 GS(43%)에서 더 높은 수율을 나타냈습니다. 비진단적 결과라고 하더라도 예후와 관련이 있는 유전적 상태(예: seizure, 암 또는 시력 상실의 위험 증가) 또는 기타임상 관리(예: 마취/수술에 대한 금기)를 감별 및 배제하는 데 유용할 수 있습니다.
· 증거의 확실성 진단은 환자 및 환자의 가족에게 직접적인 임상적 유용성이 있는 것이 분명하지만, 공식적으로 증거의 질은 매우 낮은 평가를 받았습니다. 왜냐하면, 무작위 대조 연구(randomized controlled trials)가 거의 없고, 관찰 연구 및 사례 연구에 대한 의존도가 높아 바이어스(bias)의 위험이 높았기 때문입니다. 진단 수율을 비교하는 근거의 질은 중간(moderate)이었습니다.
체계적 근거 조사 및 HTA가 출판된 이후로 임상적 유용성을 조사한 무작위 대조 시험이 한 건 있었습니다. 바로 2차 Newborn Sequencing in Genomic Medicine and Public Health(NSIGHT2)입니다. NSIGHT2 연구에서 임상의들은 rapid GS (rGS) 결과, 57명(28%)의 영아에서 환자 관리를 변경했다고 보고했습니다. 특히 ultrarapid GS (urGS)(p < 0.0001) 및 양성 결과( p < 0.00001)에서 효과는 더 두드러지게 나타났습니다. rGS에 의해 32명(15%) 유아의 임상적 결과(clinical outcome)가 변경되었습니다. 양성 결과는 음성 결과보다 더 자주 임상적 결과에 영향을 미쳤습니다( p>0.00001). 로지스틱 회귀 모델에서 rGS가 환자 관리 변경과 관련될 때 rGS가 유용한 것으로 인식될 가능성이 6.7배 증가했습니다(95% CI 1.8–43.3). 보고 결과가 양성이고(95% CI 4.7-22.4) 보고 시간이 더 짧을 때(오즈비 0.92, 95% CI 0.85-0.99)가 환자 관리 변경의 가능성이 10.1배 더 높았습니다. 임상의의 관점에서, rGS결과가 환자 가족에게 혼동이나 고통을 준다고 인지하는 경우는 거의 없었습니다 (207명 중 6명[3%]).
· 가치 평가 인터뷰와 질적 및 양적 증거의 검토를 통해 얻은 환자 선호도와 가치평가는 ES/GS를 통한 CA/DD/ID 진단에 대해 동기부여와 더불어 이점을 보여줍니다. 환자와 가족은 또한 유전 상담을 통해 제공되는 지원과 정보를 매우 중요하게 생각합니다.
NSIGHT2 연구에 따르면 대다수의 부모는 중환자실(ICU)에서 진단이 안된 영아에게 1차의, 신속한, 진단적 GS가 유용하다고 느꼈습니다. 이 연구에서 대부분의 부모는 동의에 대한 충분한 정보를 얻었고, 자녀의 결과를 이해했으며, 염기서열분석을 받은 것에 대한 후회나 피해가 없다고 하였습니다.
Lewis et al. 10,000 게놈 프로젝트에 참여하는 희귀질환 아동의 부모를 인터뷰했습니다. 전반적으로, 부모는 진단 목적으로 검사를 완료하는 것에 대해 긍정적이었습니다. Secondary finding 결과에 대한 우려나 오해가 더 많았습니다.
RaPS(Rapid Pediatric Sequencing) 연구에서 11명의 부모와 인터뷰한 결과 rGS에 대해 대체로 긍정적인 견해를 보였습니다. 그들은 신속한 진단을 얻을 수 있는 기회에서 오는 임상적, 정서적 이점을 언급했습니다. 참고로, 자녀의 질병에 대한 부모의 스트레스가 의사 결정을 복잡하게 만들었지, rGS를 제공하거나 결과를 기다릴 때 예기치 않게 우려가 높아지는 것은 아니었습니다.
· 비용 효율성 HTA 경제 모델은 전반적으로 표준 유전자 검사 후 ES가 추가비용에서 표준 유전자 검사 단독에 비해 진단 수율을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 1차 또는 2차 테스트로서의 ES (예: CMA 또는 표적 테스트 후)를 시행하는 것이, 광범위한 표준 테스트(예: 대형 시퀀싱 패널 및/또는 다중 테스트 접근 방식) 후에 ES를 하거나 또는 표준 테스트만 했을 때보다 더 저렴한 비용으로 더 많은 진단 결과를 얻었습니다. 앞으로도 검사 비용의 감소가 예상됨에 따라, ES/GS의 조기 사용은 DD/ID 환자에 대해 보다 시기 적절한 진단을 가능하게 할 것입니다. 표준 유전자 검사와 비교하여 ES/GS는 진단 수율이 더 높고 진단 평가 초기에 시행할 때 비용 효율적일 수 있습니다.
· 형평성 2016년에 글로벌 질병 부담 연구(Global Burden of Disease Study)에 따르면 6종의 DD를 가진 5세미만 소아의 총 수는 5,290만 명으로 저소득 및 중간 소득 국가에서 5020만 명(94.9%), 고소득 국가에서 270만 명(5.1%)으로 보고되었습니다. 건강 보험이 있고 사회경제적 배경이 더 높은 환자는 유전자 서비스에 접근하고 검사를 받을 가능성이 더 높습니다. 사회경제적 지위에 기반한 의료 접근성의 불평등을 고려할 때, 임상 경험에 의하면 만약 더 적은 수의 방문으로 진단을 내릴 수 있다면, ES/GS의 사용을 늘렸을 때 유전 질환이 있는 환자의 형평성이 증가할 것입니다.
· 기타 고려 사항 기존 지침/권고사항/입장 설명에 따라 특정 유전자 진단을 강력히 시사하는 임상 소견을 보이는 환자는 먼저 표적 검사(targeted testing)를 받아야 합니다. 여기에는 염색체 이상이 의심되는 환자, 알려진 질환 가족력 또는 Prader-Willi/Angelman 관련 메틸화 이상 또는 취약 X 증후군과 같이 염기서열 분석이 진단적이지 않을 수 있는 질환에 대한 의증 환자가 포함될 수 있습니다.
Rapid 및 ultrarapid (현재 각각 6-15일 및 1-3일로 정의됨) ES/GS의 사용은 조기 진단이 중요하고 즉각적인 변화를 만들 수 있는 상황이 있을 수 있으므로 발전하고 있는 영역이기도 합니다. 비용과 판독의 질은 위험/이득 분석에서 중요한 요소이지만 임상적 유용성이 충족되는 경우 신속한 테스트도 가능해야 합니다. 신속 검사는 급성 관리가 필요한 증상이 있는 환자에서 더 광범위하고 값비싼 진단 정밀 검사의 필요성을 없애고, 적합한 표적 치료가 가능하게 하거나, 환자가 부작용이 있을 수 있는 비효과적인 진단 또는 치료 중재를 받는 것을 막을 수 있습니다.
ID 또는 CA가 없는 자폐증(isolated autism)은 이 권장 사항의 범위를 벗어났지만 ES/GS 연구에 대한 평가가 진행 중입니다.
· 결론 결론적으로, 우리는 체계적 근거 조사를 기반으로 ES/GS를 CA/DD/ID 환자에 대한 1차 또는 2차검사로 고려할 것을 강력히 권장합니다.
*최근 발달지연 및 지적장애와 같은 질환에서 1차 검사로 ES/GS의 권장을 뒷받침하는 메타분석 및 체계적 문헌 고찰 자료들이 소개되고 있어, 아래 참고 문헌에 추가하였습니다.
Reference
1. Manickam, K., McClain, M.R., Demmer, L.A. et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients ith congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 23, 2029–2037 (2021).
2. Malinowski, J. et al. Systematic evidence-based review: outcomes from exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability. Genet. Med. 22, 986–1004 (2020).
3. Srivastava S, et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genet. Med. 2019;21:2413–2421.
