DNA 메틸화는 유전자 발현을 조절하는 안정적인 후성유전학적 표지자로, 세포의 정체성과 발달 과 정을 반영한다. 서열 분석이 "어떤 변이가 있는가"를 본다면, 메틸화는 "이 세포가 무엇이고 어떤 상 태인가"라는 다른 층위의 정보를 제공할 수 있다.

종양 분류에서는 종양 고유의 메틸화 프로파일로 종양 유형을 분류하고 원발부위를 추정하며, cfDNA 메틸화를 이용한 조기 암 선별(multi-cancer early detection, MCED)로도 확장되어 사용 되고 있고, 희귀질환 진단에서도 질환별 고유 메틸화 패턴(episignature)으로 진단을 확정하거나 의 미 불명 변이(VUS)를 재분류하는 방법들이 소개되고 있다.