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제목 [뉴스포럼 6호] Notable Research
작성자 관리자 작성일 2019-05-22 16:44:08 조회수 221
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Interpretation of Genomic Sequencing Results in Healthy and Ill Newborns: Results from the BabySeq Project

최종문 (녹십자의료재단 진단검사의학과)

유전학은 빠른 속도로 발전하고 있습니다. 2014년에 일루미나(Illumina)는 HiSeq X Ten으로 전장 유전체 분석(Whole genome sequencing, WGS) 비용을 1,000 달러까지 낮출 수 있다고 한 바 있으며, 최근에는 NovaSeq을 이용해 100달러까지도 낮출 수 있다고 공언한 바 있습니다. 조만간 지갑이 얇은 사람들도, 질환을 있든지 없든지 관계없이, 모든 사람들이 자신의 유전체 데이터를 들고 다닐 날이 올 수도 있습니다. 물론 우리는 유전자에 대해 아직 많은 것을 알지 못합니다. 지금 당장 10만 원으로 WGS을 할 수 있다 하더라도, 그 의미를 해석하는 것은 전혀 다른 문제입니다. 해석이 안 되는 유전자 정보는 데이터 스토리지 낭비에 불과합니다. 하지만 우리는 어지간해서는 DNA 염기 서열이 변하지 않는다는 것은 알고 있습니다. 유전자 검사 업체들은 이러한 점에 대해 잘 알고 있을 것입니다. 지금은 해석할 수 없다 하더라도 조만간 유전자의 비밀이 밝혀질 것이며, 그때 대용량 하드디스크에 저장되었던 당신의 유전 정보를 꺼내서 맞춰 보면 질환의 여부와 그 대처 방법에 대하여 알 수 있을 것이라고 말할 것입니다. 질환이 없는 사람에게 전장 유전체 검사를 하는 것이 도움이 될까요? 도움이 된다면 얼마나 도움이 될까요? 건강한 사람도 유전자 검사를 해보면 도움이 되는 게 있을까요? 이런 질문에 대해 약간의 답을 줄 수 있는 연구가 미국 국립보건원(NICHD) 및 국립 인간 유전체 연구(National Human Genome Research)의 지원을 받은 BabySeq 프로젝트 컨소시엄 그룹에 의해 5년간 진행되었습니다.[1]



240명의 건강한 신생아와 240명의 신생아 중환자실에 입원한 아이를 대상으로 WES을 시행한 후 도움이 될 만한 데이터가 있는지 분석했습니다. 멘델리안 유전 법칙을 충실히 따르면서 명확하게 질환 관련성이 높아 보이는 변이들, 약물 유전자 관련 변이들, 성인이 되어서 걸리는 유전 질환이라 하더라도 치료나 모니터링 지침 등 도움이 될 수 있는 지침이나 정보, 즉 Actionable Variant 등에 대해 확인했습니다. 그리고 신생아 중환자실에 입원한 아이들을 위해서는 그 의미가 명확하진 않더라도 관련성이 있어 보이는 변이가 있는지 확인했습니다. [Fig 1] 이에 대해 좀 더 구체적으로 이야기하자면 투과도(penetrance)가 80%를 넘는 변이들, 식이 조절이나 약물 처방으로 사망이나 장기 부전 등 심각한 건강 이상을 막을 수 있는 정보 등이 이에 해당합니다. 이와 관련하여 1,514개의 질환 관련성이 명확해 보이는 보고할 만한 유전자들을 정리했으며 이와 관련하여 별도로 논문도 작성했습니다.[2] 그 결과는 어떨까요? 놀랍게도 9.4%의 신생아에서 “무언가 좋지 않은 것”이 발견되었으며, 그중 2/3가 정상 신생아 그룹에서 나왔습니다. 총 88% 신생아가 어떠한 질환의 보인자(Carrier)였으며 최대 7개 유전자에서 질환 관련성이 있는 변이가 나온 보인자도 존재했습니다. [Fig 2]  


[Table 1] Findings Pertaining to Monogenic-Disease Risk (Well-Baby Cohort)

그중 두 개는 BTD 유전자의 변이가 한 명의 환자에서 Compound Heterozygote로 발견된 것으로, 이 유전자의 이상은 Biotinase Deficiency를 일으킨다고 알려져 있습니다. 이 질환은 청력 상실이나 발달 지연 같은 비가역적인 이상을 일으킬 수 있으나, 비타민 영양제(Biotine) 처방으로 질환의 진행을 막을 수 있어 유전자 검사가 환자의 인생에 결정적인 도움을 줄 수 있습니다. 그러나 유전자 검사가 Biotinase Deficiency의 유일한 검사법은 아닙니다. Biotinase는 신생아 스크리닝 항목으로 권장되는 대사성 산물 검사 항목에 포함되어 있으며, 최근 Tandem Mass Spectrometer의 보험 급여 확대 이슈 등을 고려해 보면 신생아 스크리닝 검사로서 유전자 검사의 유용성이 크게 다가오진 않습니다. 그리고 그 10개 중 4개는 TTN 유전자의 조기 절단을 유발하는 변이입니다. TTN 유전자의 Truncation Variant는 확장성 심근 병증(Dilated Cardiomyopathy)을 일으킨다고 알려져 있습니다. 그러나 이 변이를 가진 사람은 질환이 생길지 여부는 사실 명확하지 않습니다. TTN 유전자에 Truncation Variant는 인구의 2~3%에서 발견되며, Heart Failure의 Prevalence는 높게 쳐도 1.5% 정도, 그중 유전성으로 발생하는 비율을 50%정도로 가정했을 때, 상당수의 TTN 유전자의 조기 절단 변이 보유자들은 심장에 별다른 문제없이 살 확률이 높습니다. TTN의 절단 변이가 질환 발생에 기여 정도에 대해서는 정확하게 알지 못하는 상황에서 이에 대해 보고하는 것은 논란의 여지가 있습니다. 이 변이가 질환과 명확한 관련이 있다면 생명을 구할 수도 있겠지만, 그렇지 않은 경우에는 환자는 잘못된 의학 정보로 인해 평생 불안감을 가지고 살아야 할 것입니다. 신생아 중환자실에 입원한 환자들도 질환 연관성이 의심된다고 보고한 변이 중 환아의 임상 정보와 발견된 변이들 간에 명확한 연관성은 보이지 않습니다. Carrier Screening 검사도 이 검사를 어떻게 활용하느냐에 따라 그 유용성이 달라집니다. 현세대에서는 별다른 문제가 없지만 배우자가 가진 유전자와 확률에 따라 그다음 세대에서 문제가 생길 수도 그렇지 않을 수도 있습니다.

논란의 여지가 있는 부분을 제외한다 하더라도 여전히 유전 이상이 생각보다 많은 사람에서 관찰된다는 사실은 변하지 않습니다. 본 논문을 비판적으로 보더라도 20명 중 1명은 문제를 일으킬 수 있는 유전자 변이를 보유하고 있습니다. Genetic Screening Test의 유용성은 향후 데이터를 어떻게 활용할지, 검사 비용이 얼마나 더 떨어질지, 그리고 우리의 지갑이 얼마나 열려 있는지에 따라 달라질 것입니다. 확실한 것은 시간이 지날수록 데이터는 축적되고 검사 비용은 낮아질 것입니다. 아직은 모든 사람들을 대상으로 유전자 분석을 할 필요는 없다고 개인적으로 생각합니다. 하지만 가까운 미래에 모든 사람들이 자신의 유전자 분석 데이터를 가지게 될 날을 대비하여, 정상인에서 질환 연관성이 높은 변이가 발견되었을 때 적절한 분석 방법과 보고 방침, 그리고 검사 결과가 미칠 사회적, 정서적 측면에서도 고민해 봐야 할 시점이라고 생각합니다.



[참고문헌]
[1] Ceyhan-Birsoy O, Murry JB, Machini K, Lebo MS, Yu TW, Fayer S, Genetti CA, Schwartz TS, Agrawal PB, Parad RB, Holm IA, McGuire AL, Green RC, Rehm HL, Beggs AH; BabySeq Project Team. Interpretation of Genomic Sequencing Results in Healthy and Ill Newborns: Results from the BabySeq Project. Am J Hum Genet. 2019 Jan 3;104(1):76-93.
[2] Ceyhan-Birsoy O, Machini K, Lebo MS, Yu TW, Agrawal PB, Parad RB, Holm IA, McGuire A, Green RC, Beggs AH, Rehm HL,. A curated gene list for reporting results of newborn genomic sequencing. Genet Med. 2017 Jul;19(7):809-818.

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